Combinações de MEDI4736 em Carcinoma de Células Renais Metastático (CALYPSO)

Critério de inclusão:

1. Consentimento informado por escrito antes de realizar quaisquer procedimentos relacionados ao protocolo, incluindo procedimentos de triagem específicos do estudo.
2. Idade ≥ 18 anos à data da inscrição/matrícula.
3. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
4. Expectativa de vida ≥12 semanas

5. Câncer de células renais avançado histologicamente confirmado (não passível de cirurgia curativa ou radioterapia) ou metastático (estágio IV) com um componente de câncer de células claras ou câncer papilar. Os pacientes com um componente de ambos devem ser inscritos na coorte com o tipo de tumor predominante.

   1. Pacientes com câncer renal de células claras devem ter apresentado doença progressiva após exposição à terapia direcionada à taxa de crescimento endotelial vascular (VEGF).
   2. Os pacientes com câncer renal de células sarcomatóides devem ter apresentado doença progressiva após a exposição à terapia direcionada ao VEGF.
   3. Pacientes com câncer renal de células papilares devem ser considerados virgens de tratamento com VEGF ou refratários ao tratamento para serem elegíveis.
6. Evidência de doença mensurável de acordo com RECIST v1.1 (ou seja, ≥1 massa tumoral maligna que pode ser medida com precisão em pelo menos 1 dimensão ≥ 20 mm com tomografia computadorizada convencional ou ressonância magnética (MRI), ou ≥10 mm com tomografia computadorizada espiral usando um algoritmo de reconstrução contígua de 5 mm ou menor). Lesões ósseas, ascite, carcinomatose peritoneal ou lesões miliares, derrames pleurais ou pericárdicos, linfangites da pele ou pulmão, lesões císticas ou lesões irradiadas não são consideradas mensuráveis.
7. Órgão normal adequado, medula e função de coagulação, conforme definido pelos seguintes critérios:
8. O bloco tumoral representativo fixado em formalina e embebido em parafina (FFPE) com um relatório anatomopatológico associado deve estar disponível para teste central e determinado como avaliável para avaliação tumoral de PD-L1 e Met. Os testes relacionados a PD-L1 e Met serão necessários antes da entrada no estudo apenas para a fase de enriquecimento de biomarcadores do estudo. (todos os esforços devem ser feitos para obter blocos FFPE, no entanto, lâminas de tecido fresco não coradas e biópsias com agulha grossa serão suficientes).
9. Pacientes com trombo tumoral conhecido ou trombose venosa profunda (TVP) são elegíveis se estáveis ​​com heparina de baixo peso molecular (HBPM) por ≥ 4 semanas.
10. Teste de gravidez de soro ou urina negativo dentro de 2 semanas antes da primeira dose de IMP (somente para pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar).
11. Acordo para usar medidas contraceptivas adequadas (Seção 6.18).
12. Capacidade de engolir e reter medicamentos orais.
13. Disposto e capaz de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento, consultas e exames agendados, incluindo acompanhamento.

Critério de exclusão:

1. Participação em outro estudo clínico com um produto experimental dentro de 28 dias antes da inscrição no estudo.
2. Qualquer tratamento anterior com um anticorpo terapêutico anti-morte programada-1 (PD-1) ou anti-PD-L1 (incluindo MEDI4736), agonistas de CD137, inibidores de c-MET ou agentes de direcionamento de vias ou CTLA-4. Pacientes com exposição limitada ao inibidor de c-MET devem ser discutidos com o monitor médico do estudo.
3. Recebimento da última dose de terapia anticâncer (quimioterapia, imunoterapia, terapia endócrina, terapia direcionada, terapia biológica, embolização tumoral, anticorpos monoclonais) dentro de 2 semanas ou cinco meias-vidas da terapia anticâncer antes da primeira dose de medicamento do estudo ou radioterapia radical dentro de 4 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo.
4. Pacientes recebendo indutores fortes de CYP3A4, inibidores fortes de substratos CYP3A4 ou CYP1A2 ou CYP3A4 que têm uma faixa terapêutica estreita dentro de 2 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo (3 semanas para Erva de São João) são excluídos da inscrição no estudo (consulte o Apêndice EU).
5. Atualmente recebendo tratamento com doses terapêuticas de varfarina sódica. LMWH é permitido.
6. Uso atual ou prévio de medicação imunossupressora até 21 dias antes da primeira dose de MEDI4736 ou tremelimumabe, com exceção de corticosteroides intranasais e inalatórios ou corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas, que não excedam 10 mg/dia de prednisona ou um corticosteroide equivalente .
7. Tratamento com agentes imunoestimulantes sistêmicos (incluindo, entre outros, interferons ou interleucina [IL] -2) dentro de 4 semanas ou cinco meias-vidas do medicamento, o que for menor, antes da inscrição.
8. Recebimento de vacina viva atenuada dentro de 30 dias antes da entrada no estudo ou dentro de 30 dias após receber MEDI4736 ou tremelimumabe ou antecipação de que essa vacina viva atenuada será necessária durante o estudo.
9. Metástases cerebrais sintomáticas ou não controladas que requerem tratamento concomitante, incluindo mas não limitado a cirurgia, radiação e/ou corticosteróides.

10. História de outra malignidade primária além do carcinoma de células renais dentro de 3 anos antes do Ciclo 1, Dia 1, com exceção de:

    1. Malignidade tratada com intenção curativa e sem doença ativa conhecida ≥ 3 anos antes da primeira dose do medicamento do estudo e de baixo risco potencial de recorrência.
    2. Câncer de pele não melanoma adequadamente tratado ou lentigo maligno sem evidência de doença.
    3. Carcinoma in situ adequadamente tratado sem evidência de doença, por ex. câncer cervical in situ ou câncer de próstata localizado tratado com intenção curativa e ausência de recidiva do antígeno prostático específico (PSA) ou câncer de próstata incidental (escore de Gleason ≤ 3 + 4 e PSA <10ng/mL em vigilância ativa e tratamento naive). Pacientes em vigilância para câncer de próstata de baixo risco também são elegíveis - por favor, discuta com o monitor médico.
11. Intervalo QT médio em repouso corrigido para frequência cardíaca (QTc) >470ms para mulheres e >450ms para homens, calculado a partir de eletrocardiogramas (ECGs) triplicados usando a correção de Fridericia.
12. Evidência de doença concomitante não controlada significativa que pode afetar a conformidade com o protocolo ou a interpretação dos resultados, incluindo doença hepática significativa (como cirrose, distúrbio convulsivo maior não controlado ou síndrome da veia cava superior).
13. Qualquer toxicidade não resolvida de grau CTCAE > 2 de terapia anti-câncer anterior. Pacientes com toxicidade irreversível que não se espera que seja exacerbada pelo IMP podem ser incluídos, por exemplo, perda auditiva, neuropatia periférica, etc.
14. Qualquer evento adverso relacionado ao sistema imunológico de Grau ≥3 anterior (irAE) durante o recebimento de qualquer agente de imunoterapia anterior, ou qualquer irAE não resolvido > Grau 1.
15. Doença autoimune documentada ativa ou prévia nos últimos 2 anos, incluindo, entre outros, miastenia gravis, miosite, hepatite autoimune, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatoide, doença inflamatória intestinal, trombose vascular associada à síndrome antifosfolípide, granulomatose de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain- Síndrome de Barré, esclerose múltipla, vasculite ou glomerulonefrite. NOTA: Indivíduos com vitiligo, doença de Graves ou psoríase que não requerem tratamento sistêmico (nos últimos 2 anos) não são excluídos. Pacientes com história de hipotireoidismo autoimune em uso de dose estável de hormônio de reposição da tireoide podem ser elegíveis para este estudo.
16. Doença inflamatória intestinal ativa ou previamente documentada (por exemplo, doença de Crohn, colite ulcerativa) ou histórico de distúrbios gastrointestinais (distúrbios médicos ou cirurgia extensa) que podem interferir na absorção do medicamento do estudo
17. História de imunodeficiência primária
18. História de transplante alogênico prévio de células-tronco ou órgãos sólidos alogênicos
19. Histórico de hipersensibilidade ao MEDI4736, tremelimumabe ou qualquer excipiente ou histórico de reações alérgicas graves, anafiláticas ou outras reações de hipersensibilidade a anticorpos quiméricos ou humanizados ou proteínas de fusão
20. Histórico de hipersensibilidade ao savolitinibe e seus excipientes.
21. Doença intercorrente não controlada incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou em curso, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, hipertensão não controlada (PAS>160mmHg ou pressão arterial diastólica>100mmHg, pacientes com valores acima desses níveis devem ter sua pressão arterial controlada com medicação antes de iniciar tratamento), angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou quaisquer fatores que aumentem o risco de prolongamento do intervalo QTc, quaisquer anormalidades clinicamente importantes no ritmo, condução ou morfologia dos ECGs em repouso, úlcera péptica ativa ou gastrite, diabetes mellitus tipo I, diáteses hemorrágicas ativas incluindo qualquer sujeito conhecido por ter evidência de hepatite B aguda ou crônica, hepatite C ou vírus da imunodeficiência humana (HIV), ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo ou comprometeriam a capacidade do sujeito de dar consentimento informado por escrito
22. Doença cardiovascular significativa, como doença cardíaca da New York Heart Association (Classe II ou superior), infarto do miocárdio dentro de 3 meses antes da inscrição, Pacientes com fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) conhecida < 40% serão excluídos.
23. Grande procedimento cirúrgico dentro de 4 semanas antes da inscrição, pequeno procedimento cirúrgico dentro de 7 dias após a inscrição ou antecipação da necessidade de um grande procedimento cirúrgico durante o curso do estudo que não seja para diagnóstico
24. História de fibrose pulmonar idiopática (incluindo pneumonite), pneumonite induzida por drogas, pneumonia em organização (isto é, bronquiolite obliterante, pneumonia em organização criptogênica) ou evidência de pneumonia ativa na tomografia computadorizada do tórax (História de pneumonite por radiação no campo de radiação (fibrose) é permitido).
25. Tuberculose ativa ou história conhecida de diagnóstico clínico prévio de tuberculose.
26. História de carcinomatose leptomeníngea
27. Indivíduos do sexo feminino que estão grávidas ou amamentando
28. Qualquer condição que, na opinião do investigador, interfira na avaliação do tratamento do estudo ou na interpretação da segurança do paciente ou dos resultados do estudo