MEDI4736 kombinationer i metastatisk nyrecellekarcinom (CALYPSO)

Inklusionskriterier:

1. Skriftligt informeret samtykke forud for udførelse af protokolrelaterede procedurer, herunder undersøgelsesspecifikke screeningsprocedurer.
2. Alder ≥ 18 år ved tilmelding/tilmelding.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1.
4. Forventet levetid ≥12 uger

5. Histologisk bekræftet fremskreden (ikke modtagelig for helbredende kirurgi eller strålebehandling) eller metastatisk (stadium IV) nyrecellekræft med en komponent af enten klarcellet cancer eller papillær cancer. Patienter med en komponent af begge skal optages i kohorten med den dominerende tumortype.

   1. Klarcellede nyrekræftpatienter skal have oplevet progressiv sygdom efter eksponering for vaskulær endothelial growth rate (VEGF) målrettet behandling.
   2. Sarcomatoidcelle nyrekræftpatienter skal have oplevet progressiv sygdom efter eksponering for VEGF-målrettet behandling.
   3. Patienter med papillærcellet nyrekræft skal anses for at være VEGF-behandlingsnaive eller behandlingsrefraktære for at være berettiget.
6. Bevis for målbar sygdom i henhold til RECIST v1.1 (dvs. ≥1 malign tumormasse, der kan måles nøjagtigt i mindst 1 dimension ≥ 20 mm med konventionel computertomografi CT-scanning eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI), eller ≥10 mm med spiral CT-scanning ved hjælp af en 5 mm eller mindre sammenhængende rekonstruktionsalgoritme). Knoglelæsioner, ascites, peritoneal carcinomatose eller miliære læsioner, pleurale eller perikardielle effusioner, lymfangitis i huden eller lungerne, cystiske læsioner eller bestrålede læsioner anses ikke for at kunne måles.
7. Tilstrækkelig normal organ-, marv- og koagulationsfunktion som defineret af følgende kriterier:
8. Repræsentativ formalinfikseret paraffinindlejret (FFPE) tumorblok med en tilhørende anonymiseret patologirapport skal være tilgængelig for central testning og vurderes at være evaluerbar til tumorvurdering af PD-L1 og Met. PD-L1 og Met-relateret testning vil kun være påkrævet før studiestart for forsøgets biomarkørberigelsesfase. (alle anstrengelser bør gøres for at opnå FFPE-blokke, men ufarvede friske vævsglas og kernenålebiopsier vil være tilstrækkelige).
9. Patienter med kendt tumortrombose eller dyb venetrombose (DVT) er kvalificerede, hvis de er stabile på lavmolekylært heparin (LMWH) i ≥ 4 uger.
10. Negativ serum- eller uringraviditetstest inden for 2 uger før den første dosis IMP (kun for kvindelige patienter i den fødedygtige alder).
11. Aftale om at anvende passende præventionsmidler (afsnit 6.18).
12. Evne til at sluge og beholde oral medicin.
13. Villig og i stand til at overholde protokollen under undersøgelsens varighed, herunder under behandling, planlagte besøg og undersøgelser inklusive opfølgning.

Ekskluderingskriterier:

1. Deltagelse i et andet klinisk studie med et forsøgsprodukt inden for 28 dage før optagelse i undersøgelsen.
2. Enhver tidligere behandling med et anti-programmeret død-1 (PD-1) eller anti-PD-L1 terapeutisk antistof (inklusive MEDI4736), CD137-agonister, c-MET-hæmmere eller pathway-targeting-midler eller CTLA-4. Patienter med begrænset eksponering for c-MET-hæmmere skal diskuteres med undersøgelsens medicinske monitor.
3. Modtagelse af den sidste dosis kræftbehandling (kemoterapi, immunterapi, endokrin terapi, målrettet terapi, biologisk terapi, tumorembolisering, monoklonale antistoffer) inden for 2 uger eller fem halveringstider af kræftbehandlingen før den første dosis af studielægemiddel eller radikal strålebehandling inden for 4 uger før den første dosis af forsøgslægemidlet.
4. Patienter, der får stærke induktorer af CYP3A4, stærke hæmmere af CYP3A4- eller CYP1A2- eller CYP3A4-substrater, som har et snævert terapeutisk område inden for 2 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen (3 uger for perikon), er udelukket fra optagelse i undersøgelsen (se appendiks JEG).
5. Modtager i øjeblikket behandling med terapeutiske doser warfarinnatrium. LMWH er tilladt.
6. Nuværende eller tidligere brug af immunsuppressiv medicin inden for 21 dage før den første dosis MEDI4736 eller tremelimumab, med undtagelse af intranasale og inhalerede kortikosteroider eller systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, som ikke må overstige 10 mg/dag af prednison eller et tilsvarende kortikosteroid .
7. Behandling med systemiske immunstimulerende midler (herunder, men ikke begrænset til, interferoner eller interleukin [IL] -2) inden for 4 uger eller fem halveringstider af lægemidlet, alt efter hvad der er kortest, før tilmelding.
8. Modtagelse af levende svækket vaccination inden for 30 dage før studiestart eller inden for 30 dage efter modtagelse af MEDI4736 eller tremelimumab eller forventning om, at en sådan levende, svækket vaccine vil være påkrævet under undersøgelsen.
9. Symptomatiske eller ukontrollerede hjernemetastaser, der kræver samtidig behandling, inklusive, men ikke begrænset til, kirurgi, stråling og/eller kortikosteroider.

10. Anamnese med en anden primær malignitet end nyrecellekarcinom inden for 3 år før cyklus 1, dag 1 med undtagelse af:

    1. Malignitet behandlet med kurativ hensigt og uden kendt aktiv sygdom ≥ 3 år før den første dosis af forsøgslægemidlet og med lav potentiel risiko for tilbagefald.
    2. Tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft eller lentigo maligna uden tegn på sygdom.
    3. Tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ uden tegn på sygdom f.eks. livmoderhalskræft in situ eller lokaliseret prostatacancer behandlet med kurativ hensigt og fravær af prostata-specifikt antigen (PSA) tilbagefald eller tilfældig prostatacancer (Gleason-score ≤ 3 + 4 og PSA <10ng/mL under aktiv overvågning og behandlingsnaiv). Patienter under overvågning for lavrisiko prostatacancer er også berettigede - tal venligst med lægen.
11. Gennemsnitligt hvile-QT-interval korrigeret for hjertefrekvens (QTc) >470ms for kvinder og >450ms for mænd beregnet ud fra tredobbelte elektrokardiogrammer (EKG'er) ved hjælp af Fridericias korrektion.
12. Evidens for signifikant ukontrolleret samtidig sygdom, der kan påvirke overholdelse af protokollen eller fortolkning af resultater, herunder signifikant leversygdom (såsom skrumpelever, ukontrolleret alvorlig anfaldssygdom eller superior vena cava syndrom).
13. Enhver uafklaret toksicitet af CTCAE grad >2 fra tidligere anti-cancerbehandling. Patienter med irreversibel toksicitet, som ikke med rimelighed forventes at blive forværret af IMP, kan inkluderes f.eks. høretab, perifer neuropati mm.
14. Enhver tidligere grad ≥3 immunrelateret bivirkning (irAE) under modtagelse af et tidligere immunterapimiddel eller enhver uafklaret irAE > grad 1.
15. Aktiv eller tidligere dokumenteret autoimmun sygdom inden for de seneste 2 år, herunder, men ikke begrænset til, myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, systemisk lupus erythematosus, reumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, vaskulær trombose forbundet med antiphospholipidsyndrom, Wegeners granulomatose, Gugeners granulomatose, Barré syndrom, multipel sklerose, vaskulitis eller glomerulonefritis. BEMÆRK: Personer med vitiligo, Graves sygdom eller psoriasis, der ikke har behov for systemisk behandling (inden for de seneste 2 år), er ikke udelukket. Patienter med en historie med autoimmun-relateret hypothyroidisme på en stabil dosis af thyreoidea-erstatningshormon kan være berettiget til denne undersøgelse.
16. Aktiv eller tidligere dokumenteret inflammatorisk tarmsygdom (f.eks. Crohns sygdom, colitis ulcerosa) eller historie med gastrointestinale lidelser (medicinske lidelser eller omfattende kirurgi), som kan interferere med absorptionen af ​​undersøgelseslægemidlet
17. Anamnese med primær immundefekt
18. Anamnese med allogen tidligere allogen stamcelle eller solid organtransplantation
19. Anamnese med overfølsomhed over for MEDI4736, tremelimumab eller ethvert hjælpestof eller historie med alvorlige allergiske, anafylaktiske eller andre overfølsomhedsreaktioner over for kimære eller humaniserede antistoffer eller fusionsproteiner
20. Anamnese med overfølsomhed over for savolitinib og dets hjælpestoffer.
21. Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens, ukontrolleret hypertension (SBP>160mmHg eller diastolisk blodtryk >100mmHg, patienter med værdier over disse niveauer skal have deres blodtryk kontrolleret med medicin før start behandling), ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller andre faktorer, der øger risikoen for QTc-forlængelse, klinisk vigtige abnormiteter i rytme, ledning eller morfologi af hvile-EKG'er, aktiv mavesår eller gastritis, type I diabetes mellitus, aktive blødningsdiateser inklusive ethvert forsøgsperson, der vides at have tegn på akut eller kronisk hepatitis B, hepatitis C eller human immundefektvirus (HIV) eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav eller kompromittere forsøgspersonens evne til at give skriftligt informeret samtykke
22. Betydelig kardiovaskulær sygdom, såsom New York Heart Association hjertesygdom (klasse II eller højere), myokardieinfarkt inden for 3 måneder før tilmelding, Patienter med en kendt venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) < 40 % vil blive udelukket.
23. Større kirurgisk indgreb inden for 4 uger før tilmelding, mindre kirurgisk indgreb inden for 7 dage efter tilmelding eller forventning om behov for et større kirurgisk indgreb i løbet af undersøgelsen, bortset fra diagnose
24. Anamnese med idiopatisk lungefibrose (inklusive lungebetændelse), lægemiddelinduceret lungebetændelse, organiserende lungebetændelse (dvs. bronchiolitis obliterans, kryptogene organiserende lungebetændelse) eller tegn på aktiv lungebetændelse ved screening af CT-scanning af thorax (History of radiation inbrosis pneumonitis) er tilladt).
25. Aktiv tuberkulose eller kendt historie med tidligere klinisk diagnose af tuberkulose.
26. Anamnese med leptomeningeal carcinomatose
27. Kvindelige forsøgspersoner, der er gravide eller ammer
28. Enhver tilstand, der efter investigatorens mening ville forstyrre evaluering af undersøgelsesbehandling eller fortolkning af patientsikkerhed eller undersøgelsesresultater