MEDI4736 Kombinationen bei metastasierendem Nierenzellkarzinom (CALYPSO)

Einschlusskriterien:

1. Schriftliche Einverständniserklärung vor der Durchführung von protokollbezogenen Verfahren, einschließlich studienspezifischer Screeningverfahren.
2. Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Anmeldung/Einschreibung.
3. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1.
4. Lebenserwartung ≥12 Wochen

5. Histologisch bestätigter fortgeschrittener (einer kurativen Operation oder Strahlentherapie nicht zugänglicher) oder metastasierter (Stadium IV) Nierenzellkrebs mit einer Komponente von entweder klarzelligem Krebs oder Papillenkrebs. Patienten mit einer Komponente von beiden müssen in die Kohorte mit dem vorherrschenden Tumortyp aufgenommen werden.

   1. Patienten mit klarzelligem Nierenkrebs müssen nach Exposition gegenüber einer auf die vaskuläre endotheliale Wachstumsrate (VEGF) gerichteten Therapie eine fortschreitende Erkrankung erfahren haben.
   2. Patienten mit sarkomatoidem Nierenkrebs müssen eine fortschreitende Erkrankung nach Exposition gegenüber einer zielgerichteten VEGF-Therapie erfahren haben.
   3. Patienten mit papillärzelligem Nierenkrebs müssen als VEGF-therapienaiv oder behandlungsrefraktär angesehen werden, um geeignet zu sein.
6. Nachweis einer messbaren Erkrankung gemäß RECIST v1.1 (d. h. ≥ 1 bösartige Tumormasse, die in mindestens 1 Dimension ≥ 20 mm mit herkömmlicher Computertomographie, CT-Scan oder Magnetresonanztomographie (MRT) oder ≥ 10 mm genau gemessen werden kann Spiral-CT-Scan mit einem zusammenhängenden Rekonstruktionsalgorithmus von 5 mm oder kleiner). Knochenläsionen, Aszites, Peritonealkarzinose oder miliare Läsionen, Pleura- oder Perikardergüsse, Lymphangitis der Haut oder Lunge, zystische Läsionen oder bestrahlte Läsionen gelten nicht als messbar.
7. Angemessene normale Organ-, Mark- und Gerinnungsfunktion, wie durch die folgenden Kriterien definiert:
8. Ein repräsentativer formalinfixierter, in Paraffin eingebetteter (FFPE) Tumorblock mit einem zugehörigen anonymisierten Pathologiebericht muss für zentrale Tests verfügbar sein und als auswertbar für die Tumorbewertung von PD-L1 und Met bestimmt werden. PD-L1- und Met-bezogene Tests sind vor Studieneintritt nur für die Biomarker-Anreicherungsphase der Studie erforderlich. (Es sollten alle Anstrengungen unternommen werden, um FFPE-Blöcke zu erhalten, jedoch reichen ungefärbte frische Gewebeschnitte und Kernnadelbiopsien aus).
9. Patienten mit bekanntem Tumorthrombus oder tiefer Venenthrombose (TVT) kommen infrage, wenn sie auf niedermolekularem Heparin (LMWH) für ≥ 4 Wochen stabil sind.
10. Negativer Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis von IMP (nur für weibliche Patienten im gebärfähigen Alter).
11. Zustimmung zur Anwendung angemessener Verhütungsmaßnahmen (Abschnitt 6.18).
12. Fähigkeit, orale Medikamente zu schlucken und zu behalten.
13. Bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich Behandlung, geplanter Besuche und Untersuchungen einschließlich Nachsorge.

Ausschlusskriterien:

1. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem Prüfpräparat innerhalb von 28 Tagen vor Aufnahme in die Studie.
2. Jede frühere Behandlung mit einem therapeutischen Anti-Programmed Death-1 (PD-1)- oder Anti-PD-L1-Antikörper (einschließlich MEDI4736), CD137-Agonisten, c-MET-Inhibitoren oder Pathway-Targeting-Mitteln oder CTLA-4. Patienten mit begrenzter Exposition gegenüber c-MET-Inhibitoren müssen mit dem medizinischen Monitor der Studie besprochen werden.
3. Erhalt der letzten Dosis der Krebstherapie (Chemotherapie, Immuntherapie, endokrine Therapie, zielgerichtete Therapie, biologische Therapie, Tumorembolisation, monoklonale Antikörper) innerhalb von 2 Wochen oder fünf Halbwertszeiten der Krebstherapie vor der ersten Dosis von Studienmedikament oder radikale Strahlentherapie innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
4. Patienten, die starke Induktoren von CYP3A4, starke Inhibitoren von CYP3A4 oder CYP1A2 oder CYP3A4-Substrate mit einer engen therapeutischen Breite innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung (3 Wochen für Johanniskraut) erhalten, sind von der Aufnahme in die Studie ausgeschlossen (siehe Anhang ICH).
5. Wird derzeit mit therapeutischen Dosen von Warfarin-Natrium behandelt. LMWH ist erlaubt.
6. Aktuelle oder frühere Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 21 Tagen vor der ersten Dosis von MEDI4736 oder Tremelimumab, mit Ausnahme von intranasalen und inhalativen Kortikosteroiden oder systemischen Kortikosteroiden in physiologischen Dosen, die 10 mg/Tag von Prednison oder einem äquivalenten Kortikosteroid nicht überschreiten dürfen .
7. Behandlung mit systemischen immunstimulierenden Mitteln (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Interferone oder Interleukin [IL] -2) innerhalb von 4 Wochen oder fünf Halbwertszeiten des Arzneimittels, je nachdem, was kürzer ist, vor der Einschreibung.
8. Erhalt einer attenuierten Lebendimpfung innerhalb von 30 Tagen vor Studieneintritt oder innerhalb von 30 Tagen nach Erhalt von MEDI4736 oder Tremelimumab oder Erwartung, dass ein solcher attenuierter Lebendimpfstoff während der Studie erforderlich sein wird.
9. Symptomatische oder unkontrollierte Hirnmetastasen, die eine gleichzeitige Behandlung erfordern, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Operation, Bestrahlung und/oder Kortikosteroide.

10. Vorgeschichte einer anderen primären Malignität außer Nierenzellkarzinom innerhalb von 3 Jahren vor Zyklus 1, Tag 1, mit Ausnahme von:

    1. Mit kurativer Absicht behandelte Malignität ohne bekannte aktive Erkrankung ≥ 3 Jahre vor der ersten Dosis des Studienmedikaments und mit geringem potenziellem Risiko für ein Wiederauftreten.
    2. Angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Lentigo maligna ohne Anzeichen einer Erkrankung.
    3. Angemessen behandeltes Carcinoma in situ ohne Anzeichen einer Erkrankung, z. Gebärmutterhalskrebs in situ oder lokalisierter Prostatakrebs, der mit kurativer Absicht und ohne Prostata-spezifisches Antigen (PSA) behandelt wird Rezidiv oder zufälliger Prostatakrebs (Gleason-Score ≤ 3 + 4 und PSA < 10 ng/ml unter aktiver Überwachung und behandlungsnaiv). Patienten, die wegen Prostatakrebs mit niedrigem Risiko überwacht werden, sind ebenfalls geeignet – bitte besprechen Sie dies mit dem medizinischen Monitor.
11. Mittleres Ruhe-QT-Intervall, korrigiert um Herzfrequenz (QTc) > 470 ms für Frauen und > 450 ms für Männer, berechnet aus Dreifach-Elektrokardiogrammen (EKGs) unter Verwendung der Fridericia-Korrektur.
12. Hinweise auf eine signifikante unkontrollierte Begleiterkrankung, die die Einhaltung des Protokolls oder die Interpretation der Ergebnisse beeinträchtigen könnte, einschließlich einer signifikanten Lebererkrankung (z. B. Zirrhose, unkontrollierte schwere Anfälle oder Vena-cava-superior-Syndrom).
13. Jede ungelöste Toxizität von CTCAE-Grad > 2 aus einer früheren Krebstherapie. Patienten mit irreversibler Toxizität, von denen vernünftigerweise nicht erwartet wird, dass sie durch die IMP verschlimmert werden, können eingeschlossen werden, z. Hörverlust, periphere Neuropathie usw.
14. Jedes frühere immunvermittelte unerwünschte Ereignis (irAE) Grad ≥ 3 während der Behandlung mit einem früheren Immuntherapeutikum oder jedes ungelöste irAE > Grad 1.
15. Aktive oder zuvor dokumentierte Autoimmunerkrankung innerhalb der letzten 2 Jahre, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myasthenia gravis, Myositis, Autoimmunhepatitis, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, vaskuläre Thrombose in Verbindung mit Antiphospholipid-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Guillain- Barré-Syndrom, Multiple Sklerose, Vaskulitis oder Glomerulonephritis. HINWEIS: Patienten mit Vitiligo, Morbus Basedow oder Psoriasis, die keine systemische Behandlung benötigen (innerhalb der letzten 2 Jahre), sind nicht ausgeschlossen. Patienten mit einer Autoimmun-bedingten Hypothyreose in der Vorgeschichte, die eine stabile Dosis eines Schilddrüsen-Ersatzhormons erhalten, können für diese Studie in Frage kommen.
16. Aktive oder zuvor dokumentierte entzündliche Darmerkrankung (z. B. Morbus Crohn, Colitis ulcerosa) oder Vorgeschichte von Magen-Darm-Erkrankungen (medizinische Störungen oder umfangreiche Operationen), die die Resorption des Studienmedikaments beeinträchtigen können
17. Geschichte der primären Immunschwäche
18. Vorgeschichte einer allogenen früheren allogenen Stammzell- oder soliden Organtransplantation
19. Vorgeschichte von Überempfindlichkeit gegen MEDI4736, Tremelimumab oder einen Hilfsstoff oder Vorgeschichte von schweren allergischen, anaphylaktischen oder anderen Überempfindlichkeitsreaktionen auf chimäre oder humanisierte Antikörper oder Fusionsproteine
20. Anamnestische Überempfindlichkeit gegen Savolitinib und seine Hilfsstoffe.
21. Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, unkontrollierte Hypertonie (SBP > 160 mmHg oder diastolischer Blutdruck > 100 mmHg, Patienten mit Werten über diesen Werten müssen ihren Blutdruck vor Beginn medikamentös kontrollieren lassen Behandlung), instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder andere Faktoren, die das Risiko einer QTc-Verlängerung erhöhen, klinisch bedeutsame Anomalien des Rhythmus, der Leitung oder der Morphologie von Ruhe-EKGs, aktive Magengeschwüre oder Gastritis, Typ-I-Diabetes mellitus, aktive Blutungsdiathesen einschließlich aller Probanden, von denen bekannt ist, dass sie Anzeichen von akuter oder chronischer Hepatitis B, Hepatitis C oder dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder psychiatrischen Erkrankungen/sozialen Situationen aufweisen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken oder die Fähigkeit des Probanden beeinträchtigen würden, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben
22. Signifikante kardiovaskuläre Erkrankung, wie Herzerkrankung der New York Heart Association (Klasse II oder höher), Myokardinfarkt innerhalb von 3 Monaten vor der Aufnahme, Patienten mit einer bekannten linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) < 40 % werden ausgeschlossen.
23. Größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung, kleinerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 7 Tagen nach der Einschreibung oder voraussichtliche Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs im Verlauf der Studie außer zur Diagnose
24. Vorgeschichte von idiopathischer Lungenfibrose (einschließlich Pneumonitis), arzneimittelinduzierter Pneumonitis, organisierender Pneumonie (d. h. Bronchiolitis obliterans, kryptogene organisierende Pneumonie) oder Nachweis einer aktiven Pneumonitis bei Screening-Thorax-CT-Scans (Vorgeschichte von Strahlenpneumonitis im Strahlenfeld (Fibrose) ist erlaubt).
25. Aktive Tuberkulose oder bekannte Vorgeschichte einer früheren klinischen Diagnose von Tuberkulose.
26. Geschichte der leptomeningealen Karzinomatose
27. Weibliche Probanden, die schwanger sind oder stillen
28. Jede Bedingung, die nach Ansicht des Prüfarztes die Bewertung der Studienbehandlung oder die Interpretation der Patientensicherheit oder der Studienergebnisse beeinträchtigen würde