Raltitrexed jednou za dva týdny versus jednou za tři týdny s oxaliplatinou (s bevacizumabem nebo bez něj) u metastatického kolorektálního karcinomu první linie (EROS)

Raltitrexed je silný inhibitor thymidylátsyntázy (TS). Na rozdíl od 5-fluorouracilu (5FU) lze raltitrexed bezpečně podávat pacientům s kardiovaskulárním onemocněním a také pacientům s deficitem dihydropyrimidindehydrogenázy. Vzhledem k tomu, že raltitrexed je podáván v 15minutové infuzi, lze se vyhnout komplikacím souvisejícím s kontinuální infuzí a stává se potenciálním dobrým kandidátem pro lokoregionální léčbu, jako je jaterní intraarteriální nebo intraperitoneální infuze. Navzdory těmto potenciálním přínosům oproti 5FU selhávaly klinické studie v pokušení nahradit 5FU u pacientů s kolorektálním karcinomem, hlavně kvůli toxicitě raltitrexedu v dávce 3 mg/m2 každé 3 týdny. Oxaliplatina prokázala synergický účinek při kombinaci s TS inhibitory a její spojení s raltitrexedem bylo hodnoceno při 130 mg/m2 oxaliplatiny a 3 mg/m2 raltitrexedu každé 3 týdny. Ve skutečnosti je jedním ze standardních režimů první linie u pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem dvoutýdenní režim FOLFOX (85 mg/m2 oxaliplatiny a infuze 5FU) plus bevacizumab, protože byl pozorován významný přínos přežití bez progrese (PFS) oproti FOLFOX plus placebo. Každé dvoutýdenní podávání raltitrexedu v dávce 2 mg/m2 prokázalo příznivý profil toxicity i u pacientů ve věku > 65 let. Kromě toho se spojení raltitrexedu, oxaliplatiny a bevacizumabu zdá bezpečné.

Poté se vyšetřovatelé rozhodli provést randomizovanou farmakokinetickou srovnávací studii mezi dvoutýdenními režimy TOMOX (raltitrexed 2 mg/m2 a oxaliplatina 85 mg/m2) a třítýdenním TOMOX (raltitrexed 3 mg/m2 a oxaliplatina 130 mg/m2) u pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem crossover strategie „ping-pong“, aby se snížila intraindividuální variabilita. Bevacizumab byl povolen v dávce 5 mg/kg nebo 7,5 mg/kg ve dvoutýdenních a třítýdenních schématech. Sekundárními cílovými body byly míra objektivní odpovědi hodnocená podle kritérií RECIST 1.1, PFS, celkové přežití (OS), toxicita a srovnání toxicity mezi dvěma rameny během prvních 2 cyklů.