Raltitrexed quinzenal versus trimestral com oxaliplatina (com ou sem bevacizumabe) em câncer colorretal metastático de primeira linha (EROS)

O raltitrexed é um potente inibidor da timidilato sintase (TS). Ao contrário do 5-fluorouracil (5FU), o raltitrexed pode ser administrado com segurança em pacientes com doença cardiovascular, bem como em pacientes com déficit de dihidropirimidina desidrogenase. Como o raltitrexed é administrado em infusão de 15 minutos, as complicações relacionadas à infusão contínua podem ser evitadas, tornando-se um bom candidato potencial para tratamentos loco-regionais como infusão hepática intra-arterial ou intra-peritoneal. Apesar desses benefícios potenciais sobre o 5FU, os ensaios clínicos falharam em sua tentativa de substituir o 5FU em pacientes com câncer colorretal, principalmente devido à toxicidade do raltitrexed na dose de 3mg/m2 a cada 3 semanas. A oxaliplatina demonstrou efeito sinérgico quando combinada com inibidores de TS, e sua associação com raltitrexed foi avaliada em 130mg/m2 de oxaliplatina e 3mg/m2 de raltitrexed, a cada 3 semanas. Na verdade, um dos regimes padrão de primeira linha em pacientes com câncer colorretal metastático é o regime quinzenal de FOLFOX (85mg/m2 de oxaliplatina e 5FU infusional) mais bevacizumabe, uma vez que foi observado um benefício significativo de sobrevida livre de progressão (PFS) sobre FOLFOX mais placebo. A administração quinzenal de raltitrexed a 2mg/m2 demonstrou um perfil de toxicidade favorável mesmo em pacientes com idade >65 anos. Além disso, a associação de raltitrexed, oxaliplatina e bevacizumabe parece segura.

Então, os investigadores decidiram realizar um estudo farmacocinético randomizado comparativo entre TOMOX quinzenal (raltitrexed 2 mg/m2 e oxaliplatina 85mg/m2) e TOMOX trimestral (raltitrexed 3 mg/m2 e oxaliplatina 130mg/m2) em pacientes com câncer colorretal metastático, em uma estratégia de crossover "ping-pong" para reduzir a variabilidade intraindividual. O bevacizumabe foi permitido na dose de 5mg/kg ou 7,5mg/kg, em esquemas quinzenais e trisemanais, respectivamente. Os pontos finais secundários foram, taxa de resposta objetiva avaliada pelos critérios RECIST 1.1, PFS, sobrevida global (OS), toxicidade e a comparação da toxicidade entre dois braços nos primeiros 2 ciclos.