Zweiwöchentlich vs. dreiwöchentlich Raltitrexed mit Oxaliplatin (mit oder ohne Bevacizumab) bei metastasiertem Darmkrebs in Erstlinientherapie (EROS)

Raltitrexed ist ein potenter Thymidylatsynthase (TS)-Hemmer. Im Gegensatz zu 5-Fluorouracil (5FU) kann Raltitrexed sicher bei Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen sowie bei Patienten mit Dihydropyrimidin-Dehydrogenase-Defizit verabreicht werden. Da Raltitrexed als 15-minütige Infusion verabreicht wird, können Komplikationen im Zusammenhang mit einer kontinuierlichen Infusion vermieden werden, und es wird zu einem potenziell guten Kandidaten für lokoregionäre Behandlungen als hepatische intraarterielle oder intraperitoneale Infusion. Trotz dieser potenziellen Vorteile gegenüber 5FU scheiterten klinische Studien an ihrem Versuch, 5FU bei Darmkrebspatienten zu ersetzen, hauptsächlich aufgrund der Toxizität von Raltitrexed bei 3 mg/m2 alle 3 Wochen. Oxaliplatin hat in Kombination mit TS-Inhibitoren eine synergistische Wirkung gezeigt, und seine Assoziation mit Raltitrexed wurde bei 130 mg/m2 Oxaliplatin und 3 mg/m2 Raltitrexed alle 3 Wochen bewertet. Tatsächlich ist eine der Erstlinien-Standardtherapien bei Patienten mit metastasiertem Darmkrebs die zweiwöchentliche Behandlung mit FOLFOX (85 mg/m2 Oxaliplatin und 5FU-Infusion) plus Bevacizumab, da ein signifikanter Vorteil des progressionsfreien Überlebens (PFS) gegenüber FOLFOX plus beobachtet wurde Placebo. Die zweiwöchentliche Gabe von 2 mg/m2 Raltitrexed zeigte selbst bei Patienten über 65 Jahren ein günstiges Toxizitätsprofil. Außerdem scheint die Kombination von Raltitrexed, Oxaliplatin und Bevacizumab sicher zu sein.

Dann beschlossen die Prüfärzte, eine randomisierte pharmakokinetische Vergleichsstudie zwischen zweiwöchentlichen TOMOX-Schemata (Raltitrexed 2 mg/m2 und Oxaliplatin 85 mg/m2) und dreiwöchentlichen TOMOX-Therapien (Raltitrexed 3 mg/m2 und Oxaliplatin 130 mg/m2) bei Patienten mit metastasiertem Darmkrebs durchzuführen eine "Ping-Pong"-Crossover-Strategie, um die intra-individuelle Variabilität zu reduzieren. Bevacizumab war in einer Dosis von 5 mg/kg oder 7,5 mg/kg in zweiwöchentlichen bzw. dreiwöchentlichen Zeitplänen erlaubt. Die sekundären Endpunkte waren die anhand der RECIST-1.1-Kriterien bewertete objektive Ansprechrate, PFS, Gesamtüberleben (OS), Toxizität und der Vergleich der Toxizität zwischen zwei Armen für die ersten beiden Zyklen.