Raltitreksed co dwa tygodnie a co trzy tygodnie Raltitreksed z oksaliplatyną (z bewacyzumabem lub bez) w leczeniu pierwszego rzutu raka jelita grubego z przerzutami (EROS)

Raltitreksed jest silnym inhibitorem syntazy tymidylanowej (TS). W przeciwieństwie do 5-fluorouracylu (5FU), raltitreksed może być bezpiecznie stosowany u pacjentów z chorobami układu krążenia, a także u pacjentów z niedoborem dehydrogenazy dihydropirymidynowej. Ponieważ raltitreksed podawany jest w 15-minutowej infuzji, można uniknąć powikłań związanych z wlewem ciągłym i staje się on potencjalnie dobrym kandydatem do leczenia miejscowego, jak wlew dotętniczy lub dootrzewnowy w wątrobie. Pomimo tych potencjalnych korzyści w porównaniu z 5FU, badania kliniczne nie dały pokusy zastąpienia 5FU u pacjentów z rakiem jelita grubego, głównie z powodu toksyczności raltitreksedu przy dawce 3 mg/m2 co 3 tygodnie. Wykazano działanie synergistyczne oksaliplatyny w połączeniu z inhibitorami TS, a jej powiązanie z raltitreksedem oceniano przy dawce 130 mg/m2 oksaliplatyny i 3 mg/m2 raltitreksedu co 3 tygodnie. W rzeczywistości jednym ze standardowych schematów leczenia pierwszego rzutu u pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego jest schemat FOLFOX co dwa tygodnie (85 mg/m2 oksaliplatyny i 5-FU we wlewie) plus bewacizumab, ponieważ zaobserwowano znaczną korzyść w zakresie przeżycia wolnego od progresji choroby (PFS) w porównaniu z FOLFOX plus placebo. Podawanie raltitreksedu co dwa tygodnie w dawce 2 mg/m2 wykazało korzystny profil toksyczności nawet u pacjentów w wieku >65 lat. Poza tym skojarzenie raltitreksedu, oksaliplatyny i bewacyzumabu wydaje się bezpieczne.

Następnie badacze zdecydowali o przeprowadzeniu randomizowanego badania porównawczego farmakokinetyki schematów podawania TOMOX co dwa tygodnie (raltitreksed 2 mg/m2 i oksaliplatyna 85 mg/m2) i trzytygodniowego schematu TOMOX (raltitreksed 3 mg/m2 i oksaliplatyna 130 mg/m2) u pacjentów z rakiem jelita grubego z przerzutami, w strategia krzyżowania „ping-pong” w celu zmniejszenia zmienności wewnątrzosobniczej. Bewacizumab był dozwolony w dawce 5 mg/kg lub 7,5 mg/kg odpowiednio w schemacie dwutygodniowym i trzytygodniowym. Drugorzędowymi punktami końcowymi były: odsetek obiektywnych odpowiedzi oceniany według kryteriów RECIST 1.1, PFS, całkowity czas przeżycia (OS), toksyczność i porównanie toksyczności między dwiema grupami dla pierwszych 2 cykli.