Raltitrexed bisettimanale vs trisettimanale con oxaliplatino (con o senza bevacizumab) nel carcinoma colorettale metastatico di prima linea (EROS)

Raltitrexed è un potente inibitore della timidilato sintasi (TS). Al contrario del 5-fluorouracile (5FU), il raltitrexed può essere somministrato in modo sicuro nei pazienti con malattie cardiovascolari, così come nei pazienti con deficit di diidropirimidina deidrogenasi. Poiché raltitrexed viene somministrato in infusione di 15 minuti, si possono evitare complicazioni legate all'infusione continua e diventa un potenziale buon candidato per trattamenti locoregionali come infusione epatica intra-arteriosa o intraperitoneale. Nonostante questi potenziali benefici rispetto al 5FU, gli studi clinici hanno fallito nella loro tentazione di sostituire il 5FU nei pazienti affetti da cancro del colon-retto, principalmente a causa della tossicità del raltitrexed a 3 mg/m2 ogni 3 settimane. Oxaliplatino ha dimostrato un effetto sinergico quando combinato con inibitori di TS e la sua associazione con raltitrexed è stata valutata a 130 mg/m2 di oxaliplatino e 3 mg/m2 di raltitrexed, ogni 3 settimane. In realtà, uno dei regimi standard di prima linea nei pazienti con carcinoma del colon-retto metastatico è il regime bisettimanale FOLFOX (85 mg/m2 di oxaliplatino e 5FU infusionale) più bevacizumab, poiché è stato osservato un significativo beneficio di sopravvivenza libera da progressione (PFS) rispetto a FOLFOX più placebo. La somministrazione bisettimanale di raltitrexed a 2 mg/m2 ha dimostrato un profilo di tossicità favorevole anche in pazienti di età >65 anni. Inoltre, l'associazione di raltitrexed, oxaliplatino e bevacizumab sembra sicura.

Quindi, i ricercatori hanno deciso di eseguire uno studio comparativo di farmacocinetica randomizzato tra i regimi TOMOX bisettimanale (raltitrexed 2 mg/m2 e oxaliplatino 85 mg/m2) e TOMOX trisettimanale (raltitrexed 3 mg/m2 e oxaliplatino 130 mg/m2) in pazienti con carcinoma colorettale metastatico, in una strategia crossover "ping-pong" per ridurre la variabilità intra-individuale. Bevacizumab è stato consentito alla dose di 5 mg/kg o 7,5 mg/kg, rispettivamente in programmi bisettimanali e trisettimanali. Gli endpoint secondari erano il tasso di risposta obiettiva valutato in base ai criteri RECIST 1.1, la PFS, la sopravvivenza globale (OS), la tossicità e il confronto della tossicità tra due bracci per i primi 2 cicli.