Раз в две недели по сравнению с трехнедельным приемом ралтитрекседа с оксалиплатином (с бевацизумабом или без него) при метастатическом колоректальном раке первой линии (EROS)

Ралтитрексед является мощным ингибитором тимидилатсинтазы (ТС). В отличие от 5-фторурацила (5ФУ), ралтитрексед можно безопасно назначать пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями, а также пациентам с дефицитом дигидропиримидиндегидрогеназы. Поскольку ралтитрексед вводят в виде 15-минутной инфузии, можно избежать осложнений, связанных с непрерывной инфузией, и он становится потенциальным хорошим кандидатом для местно-регионарного лечения в виде печеночной внутриартериальной или внутрибрюшинной инфузии. Несмотря на эти потенциальные преимущества по сравнению с 5ФУ, клинические испытания потерпели неудачу из-за искушения заменить 5ФУ у пациентов с колоректальным раком, в основном из-за токсичности ралтитрекседа в дозе 3 мг/м2 каждые 3 недели. Оксалиплатин продемонстрировал синергический эффект в сочетании с ингибиторами ТС, и его связь с ралтитрекседом оценивалась при дозах 130 мг/м2 оксалиплатина и 3 мг/м2 ралтитрекседа каждые 3 недели. На самом деле, одной из стандартных схем первой линии у пациентов с метастатическим колоректальным раком является двухнедельный режим FOLFOX (85 мг/м2 оксалиплатина и инфузионный 5FU) в сочетании с бевацизумабом, поскольку наблюдалось значительное преимущество выживаемости без прогрессирования (ВБП) по сравнению с FOLFOX плюс плацебо. Двухнедельный прием ралтитрекседа в дозе 2 мг/м2 продемонстрировал благоприятный профиль токсичности даже у пациентов старше 65 лет. Кроме того, комбинация ралтитрекседа, оксалиплатина и бевацизумаба представляется безопасной.

Затем исследователи решили провести рандомизированное сравнительное фармакокинетическое исследование двухнедельного режима ТОМОКС (ралтитрексед 2 мг/м2 и оксалиплатин 85 мг/м2) и трехнедельного режима ТОМОКС (ралтитрексед 3 мг/м2 и оксалиплатин 130 мг/м2) у пациентов с метастатическим колоректальным раком в перекрестная стратегия «пинг-понга» для уменьшения внутрииндивидуальной изменчивости. Бевацизумаб был разрешен в дозе 5 мг/кг или 7,5 мг/кг в двухнедельном и трехнедельном режимах соответственно. Вторичными конечными точками были объективная частота ответов, оцениваемая по критериям RECIST 1.1, ВБП, общая выживаемость (ОВ), токсичность и сравнение токсичности между двумя группами для первых 2 циклов.