Kahdesti viikossa versus kolmiviikkoinen Raltitrexed oksaliplatiinin kanssa (bevasitsumabin kanssa tai ilman) ensilinjan metastasoituneessa paksusuolensyövässä (EROS)

Raltitreksedi on voimakas tymidylaattisyntaasin (TS) estäjä. Päinvastoin kuin 5-fluorourasiilia (5FU), raltitreksedia voidaan antaa turvallisesti potilaille, joilla on sydän- ja verisuonisairaus, sekä potilaille, joilla on dihydropyrimidiinidehydrogenaasivaje. Koska raltitreksedi annetaan 15 minuutin infuusiona, jatkuvaan infuusioon liittyvät komplikaatiot voidaan välttää, ja siitä tulee potentiaalinen hyvä ehdokas paikallisiin hoitoihin, kuten maksan valtimonsisäiseen tai intraperitoneaaliseen infuusioon. Huolimatta näistä mahdollisista eduista 5FU:han verrattuna, kliiniset tutkimukset epäonnistuivat kiusauksessaan korvata 5FU kolorektaalisyöpäpotilailla, mikä johtui pääasiassa raltitreksedin toksisuudesta annoksella 3 mg/m2 joka kolmas viikko. Oksaliplatiinilla on havaittu synerginen vaikutus yhdistettynä TS-estäjiin, ja sen yhteyttä raltitreksedin kanssa arvioitiin annoksilla 130 mg/m2 oksaliplatiinia ja 3 mg/m2 raltitreksedia kolmen viikon välein. Itse asiassa yksi etäpesäkkeisen paksusuolensyöpäpotilaiden ensilinjan vakiohoito-ohjelmista on FOLFOX (85 mg/m2 oksaliplatiinia ja infuusiona oleva 5FU) ja bevasitsumabi joka toinen viikko, koska FOLFOX plus -hoitoon verrattuna havaittiin merkittävää etenemisvapaata eloonjäämistä (PFS) plasebo. Raltitreksedin antaminen kahdesti viikossa annoksella 2 mg/m2 osoitti suotuisan toksisuusprofiilin jopa yli 65-vuotiailla potilailla. Lisäksi raltitreksedin, oksaliplatiinin ja bevasitsumabin yhdistäminen vaikuttaa turvalliselta.

Tämän jälkeen tutkijat päättivät suorittaa satunnaistetun farmakokineettisen vertailevan tutkimuksen kahdesti viikossa annettavan TOMOXin (raltitreksedi 2 mg/m2 ja oksaliplatiini 85 mg/m2) ja kolmiviikkoisen TOMOXin (raltitreksedi 3 mg/m2 ja oksaliplatiini 130 mg/m2 syöpäpotilailla) välillä. "ping-pong" crossover-strategia yksilön sisäisen vaihtelun vähentämiseksi. Bevasitsumabia annettiin 5 mg/kg tai 7,5 mg/kg annoksina joka toinen viikko ja kolmas viikko. Toissijaiset päätepisteet olivat RECIST 1.1 -kriteereillä arvioitu objektiivinen vasteprosentti, PFS, kokonaiseloonjääminen (OS), toksisuus ja toksisuuden vertailu kahden haaran välillä kahden ensimmäisen syklin aikana.