To-ukentlig versus tre-ukentlig raltitrexed med oksaliplatin (med eller uten bevacizumab) ved førstelinjemetastatisk kolorektal kreft (EROS)

Raltitrexed er en potent tymidylatsyntase (TS) hemmer. I motsetning til 5-fluorouracil (5FU), kan raltitreksed administreres trygt hos pasienter med hjerte- og karsykdommer, så vel som hos pasienter med dihydropyrimidindehydrogenase-mangel. Siden raltitrexed administreres i 15-minutters infusjon, kan komplikasjoner relatert til kontinuerlig infusjon unngås, og det blir en potensiell god kandidat for lokoregionale behandlinger som hepatisk intraarteriell eller intraperitoneal infusjon. Til tross for disse potensielle fordelene i forhold til 5FU, mislyktes kliniske studier i fristelsen til å erstatte 5FU hos pasienter med kolorektalkreft, hovedsakelig på grunn av raltitrexed toksisitet ved 3 mg/m2 hver 3. uke. Oksaliplatin har vist en synergisk effekt når det kombineres med TS-hemmere, og dets assosiasjon med raltitreksed ble evaluert ved 130 mg/m2 oksaliplatin og 3 mg/m2 raltitreksed, hver 3. uke. Faktisk er et av førstelinjestandardregimene hos pasienter med metastaserende tykktarmskreft den annenhver uke FOLFOX (85 mg/m2 oxaliplatin og infusjonsbasert 5FU) pluss bevacizumab-regime, siden en signifikant progresjonsfri overlevelse (PFS) fordel ble observert i forhold til FOLFOX pluss placebo. Toukentlig administrering av raltitreksed ved 2 mg/m2 viste en gunstig toksisitetsprofil selv hos pasienter i alderen >65 år. Dessuten virker assosiasjonen av raltitrexed, oxaliplatin og bevacizumab trygg.

Deretter bestemte etterforskerne seg for å utføre en randomisert farmakokinetisk komparativ studie mellom to-ukentlige TOMOX (raltitrexed 2 mg/m2 og oxaliplatin 85mg/m2) og triukentlige TOMOX (raltitrexed 3 mg/m2 og oxaliplatin 130mg/m2) hos metastatiske kreftpasienter. en "ping-pong" crossover-strategi for å redusere den intra-individuelle variasjonen. Bevacizumab ble tillatt i doser på 5 mg/kg eller 7,5 mg/kg, i henholdsvis annenhver uke og treuke. De sekundære endepunktene var objektiv responsrate evaluert etter RECIST 1.1-kriterier, PFS, total overlevelse (OS), toksisitet og sammenligning av toksisitet mellom to armer for de første 2 syklusene.