Raltitrexed bihebdomadaire versus trihebdomadaire avec oxaliplatine (avec ou sans bevacizumab) dans le cancer colorectal métastatique de première intention (EROS)

Le raltitrexed est un puissant inhibiteur de la thymidylate synthase (TS). Contrairement au 5-fluorouracile (5FU), le raltitrexed peut être administré en toute sécurité chez les patients atteints de maladies cardiovasculaires, ainsi que chez les patients présentant un déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase. Le raltitrexed étant administré en perfusion de 15 minutes, les complications liées à la perfusion continue peuvent être évitées et il devient un bon candidat potentiel pour les traitements locorégionaux en perfusion hépatique intra-artérielle ou intra-péritonéale. Malgré ces avantages potentiels par rapport au 5FU, les essais cliniques ont échoué dans leur tentation de remplacer le 5FU chez les patients atteints de cancer colorectal, principalement en raison de la toxicité du raltitrexed à 3mg/m2 toutes les 3 semaines. L'oxaliplatine a démontré un effet synergique lorsqu'il est associé aux inhibiteurs de la TS, et son association avec le raltitrexed a été évaluée à 130mg/m2 d'oxaliplatine et 3mg/m2 de raltitrexed, toutes les 3 semaines. En fait, l'un des schémas thérapeutiques standard de première intention chez les patients atteints d'un cancer colorectal métastatique est le schéma bihebdomadaire FOLFOX (85 mg/m2 d'oxaliplatine et de 5FU en perfusion) plus bevacizumab, car un bénéfice significatif en termes de survie sans progression (PFS) a été observé par rapport à FOLFOX plus placebo. L'administration bihebdomadaire de raltitrexed à 2mg/m2 a démontré un profil de toxicité favorable même chez les patients âgés de plus de 65 ans. Par ailleurs, l'association raltitrexed, oxaliplatine et bevacizumab semble sûre.

Ensuite, les investigateurs ont décidé de réaliser une étude pharmacocinétique randomisée comparative entre les schémas TOMOX bihebdomadaire (raltitrexed 2 mg/m2 et oxaliplatine 85mg/m2) et TOMOX trihebdomadaire (raltitrexed 3 mg/m2 et oxaliplatine 130mg/m2) chez des patients atteints de cancer colorectal métastatique, en une stratégie de croisement « ping-pong » pour réduire la variabilité intra-individuelle. Le bevacizumab était autorisé à la dose de 5 mg/kg ou de 7,5 mg/kg, selon des schémas bihebdomadaires et trihebdomadaires, respectivement. Les critères de jugement secondaires étaient le taux de réponse objective évalué par les critères RECIST 1.1, la SSP, la survie globale (SG), la toxicité et la comparaison de la toxicité entre deux bras pour les 2 premiers cycles.