Raltitrexed quincenal versus trisemanal con oxaliplatino (con o sin bevacizumab) en cáncer colorrectal metastásico de primera línea (EROS)

El raltitrexed es un potente inhibidor de la timidilato sintasa (TS). A diferencia del 5-fluorouracilo (5FU), el raltitrexed se puede administrar de forma segura en pacientes con enfermedad cardiovascular, así como en pacientes con déficit de dihidropirimidina deshidrogenasa. Dado que raltitrexed se administra en infusión de 15 minutos, se pueden evitar las complicaciones relacionadas con la infusión continua y se convierte en un buen candidato potencial para tratamientos locorregionales como infusión intraarterial o intraperitoneal hepática. A pesar de estos beneficios potenciales sobre el 5FU, los ensayos clínicos fracasaron en su tentación de reemplazar el 5FU en pacientes con cáncer colorrectal, principalmente debido a la toxicidad de raltitrexed a 3 mg/m2 cada 3 semanas. El oxaliplatino ha demostrado un efecto sinérgico cuando se combina con inhibidores de TS, y su asociación con raltitrexed se evaluó a 130 mg/m2 de oxaliplatino y 3 mg/m2 de raltitrexed, cada 3 semanas. En realidad, uno de los regímenes estándar de primera línea en pacientes con cáncer colorrectal metastásico es el régimen quincenal de FOLFOX (85 mg/m2 de oxaliplatino y 5FU en infusión) más bevacizumab, ya que se observó un beneficio significativo de supervivencia libre de progresión (PFS) sobre FOLFOX más placebo. La administración quincenal de raltitrexed a 2 mg/m2 demostró un perfil de toxicidad favorable incluso en pacientes mayores de 65 años. Además, la asociación de raltitrexed, oxaliplatino y bevacizumab parece segura.

Luego, los investigadores decidieron realizar un estudio farmacocinético comparativo aleatorizado entre TOMOX quincenal (raltitrexed 2 mg/m2 y oxaliplatino 85 mg/m2) y TOMOX trisemanal (raltitrexed 3 mg/m2 y oxaliplatino 130 mg/m2) en pacientes con cáncer colorrectal metastásico, en una estrategia de cruce "ping-pong" para reducir la variabilidad intraindividual. Se permitió bevacizumab a la dosis de 5 mg/kg o 7,5 mg/kg, en esquemas quincenales y trisemanales, respectivamente. Los criterios de valoración secundarios fueron la tasa de respuesta objetiva evaluada por los criterios RECIST 1.1, la SLP, la supervivencia general (SG), la toxicidad y la comparación de la toxicidad entre dos brazos durante los dos primeros ciclos.