AZD4076 u diabetiků typu 2 s nealkoholickým ztučněním jater.
Randomizovaná, jednoduše zaslepená, placebem kontrolovaná studie k posouzení bezpečnosti, snášenlivosti, farmakokinetiky a farmakodynamiky AZD4076 po podání vícenásobných vzestupných dávek subjektům T2DM s nealkoholickým ztučněním jater
Toto je fáze I/IIa, randomizovaná, jednoduše zaslepená, placebem kontrolovaná studie s více stoupajícími dávkami prováděná na jednom místě. Studie plánuje zahrnout až přibližně 46 hodnotitelných subjektů s diabetes mellitus 2. typu (HbA1c 7-11 %) a nealkoholickým ztučněním jater (obsah tuku v játrech > = 8 %) na monoterapii metforminem.
Plánují se tři počáteční kohorty:
- Skupina 1: 6 subjektů dostávajících AZD4076 a 4 subjekty dostávající placebo
- Skupina 2: 12 subjektů dostávajících AZD4076 a 10 subjektů dostávajících placebo
- Kohorta 3: 10 subjektů užívajících AZD4076 a 10 subjektů užívajících placebo, s možností přidat další subjekty, pokud je míra předčasného ukončení vyšší, než se očekávalo
Až do posouzení SRC mohou být do studie zahrnuty další 2 kohorty, z nichž každá sestává z 18 hodnotitelných subjektů.
Primárními cíli této klinické studie je prozkoumat bezpečnost a snášenlivost AZD4076 po subkutánním podání více stoupajících dávek; zhodnotit účinek AZD4076 na celotělovou inzulínovou senzitivitu pomocí hyperinzulinemické euglykemické svorky s tracerovou technikou; a k posouzení účinku AZD4076 na obsah tuku v játrech pomocí zobrazování magnetickou rezonancí. Sekundárními cíli této studie je charakterizovat vícedávkovou PK AZD4076 a jeho delších a kratších metabolitů a posoudit dobu potřebnou k dosažení ustáleného stavu a stupeň akumulace; k posouzení účinnosti AZD4076 na 24hodinovou glukózu; a zhodnotit účinek AZD4076 na homeostatické modelové hodnocení inzulínové rezistence (HOMA-IR) a Matsudova indexu.
Přehled studie
Detailní popis
Toto je fáze I/IIa, randomizovaná, jednoduše zaslepená, placebem kontrolovaná studie s více stoupajícími dávkami prováděná na jednom místě. Studie plánuje zahrnout až přibližně 46 hodnotitelných subjektů s diabetes mellitus 2. typu (HbA1c 7–11 %) a nealkoholickým ztučněním jater (obsah tuku v játrech > = 8 %) na monoterapii metforminem
Plánují se tři počáteční kohorty:
- Skupina 1: 6 subjektů dostávajících AZD4076 a 4 subjekty dostávající placebo
- Skupina 2: 12 subjektů dostávajících AZD4076 a 10 subjektů dostávajících placebo
- Kohorta 3: 10 subjektů užívajících AZD4076 a 10 subjektů užívajících placebo, s možností přidat další subjekty, pokud je míra odchodu vyšší, než se očekávalo.
Až do posouzení SRC mohou být do studie zahrnuty další 2 kohorty, z nichž každá sestává z 18 hodnotitelných subjektů.
Plánovaná studie sestává ze screeningové návštěvy, po níž následuje 12 následných studijních návštěv. Budou celkem tři pobytová období: (1) Nakládací fáze léčby (návštěva 2, dny -4 až 14), (2) udržovací fáze léčby (návštěva 6, dny 42-43) a (3) 8 týdnů po první dávce studovaného léku (návštěva 9, dny 53-56). Dávkování studovaného léku bude probíhat ve dnech 1, 3, 5, 7 a 9 v nakládací fázi; a ve dnech 14, 21, 28, 35 a 42 během udržovací fáze. Po udržovací fázi budou mít subjekty čtyři následné návštěvy.
Cíle studia:
Primárními cíli této klinické studie je prozkoumat bezpečnost a snášenlivost AZD4076 po subkutánním podání více stoupajících dávek; zhodnotit účinek AZD4076 na celotělovou inzulínovou senzitivitu pomocí hyperinzulinemické euglykemické svorky s tracerovou technikou; a k posouzení účinku AZD4076 na obsah tuku v játrech pomocí zobrazování magnetickou rezonancí. Sekundárními cíli této studie je charakterizovat vícedávkovou PK AZD4076 a jeho delších a kratších metabolitů a posoudit dobu potřebnou k dosažení ustáleného stavu a stupeň akumulace; k posouzení účinnosti AZD4076 na 24hodinovou glukózu; a zhodnotit účinek AZD4076 na homeostatické modelové hodnocení inzulínové rezistence (HOMA-IR) a Matsudova indexu.
Studijní populace:
Subjekty účastnící se této studie jsou dospělí muži a ženy s nedětským potenciálem, kteří jsou ve věku 18–70 let, index tělesné hmotnosti 23–40 kg/m2, s diagnózou T2DM, kteří jsou nedostatečně kontrolováni (HbA1C 7–11 %) na stabilním režimu s metforminem a kteří mají jaterní steatózu (definovanou jako obsah tuku v játrech >=8 % na MRI).
Délka léčby:
Screeningová návštěva se uskuteční během 42 dnů před podáním studovaného léku. Celková délka léčebného období je 6 týdnů. Období léčby je rozděleno do dvou fází: nakládací fáze, ve které účastníci budou dostávat studované léčivo každý druhý den po dobu 9 dnů (dny 1, 3, 5, 7 a 9); poté subjekty vstoupí do udržovací fáze, kde bude dávkování probíhat jednou týdně po dobu čtyř týdnů (dny 14, 21, 28, 35 a 42). Pro zajištění bezpečnosti budou subjekty sledovány přibližně 5 měsíců po poslední dávce studovaného léku.
Vyšetřovaný přípravek, dávkování a způsob podání:
Studie bude využívat dvě studovaná léčiva: AZD4076 a placebo. Oba léky budou podávány subkutánně do břicha.
Bezpečnostní analýza:
Klíčové výsledky pro bezpečnostní analýzy jsou: nežádoucí účinky, vitální funkce, bezpečnostní laboratorní parametry, EKG, telemetrie; a strukturované neurologické a fyzikální vyšetření, stejně jako posouzení místa vpichu. Farmakodynamické parametry budou odvozeny z dat získaných z vypínacího postupu, MRI, HOMA, OGTT a 24hodinové AUC glukózy. Pro farmakokinetické parametry budou měřeny koncentrace AZD4076 a jeho metabolitů v plazmě a moči
Typ studie
Zápis (Aktuální)
Fáze
- Fáze 1
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Pohlaví způsobilá ke studiu
Popis
Kritéria pro zařazení
- Poskytnutí podepsaného a datovaného písemného informovaného souhlasu před jakýmikoli postupy specifickými pro studii.
- Samci nebo samice s nedětským potenciálem.
- Věk 18-70 let s vhodnými žilami pro kanylaci nebo opakovanou venepunkci.
- BMI 23-40 kg/m2 včetně.
- Diagnostikovaná T2D (HbA1c 7–11 %) léčená stabilní dávkou metforminu po dobu alespoň jednoho měsíce před screeningem.
- Steatóza jater ≥ 8 %.
Kritéria vyloučení
- Jakékoli klinicky významné onemocnění, lékařský/chirurgický zákrok nebo trauma během 4 týdnů od prvního podání IMP.
- Anamnéza nebo přítomnost onemocnění jater nebo ledvin (s výjimkou steatózy jater).
- Přítomnost akutní proliferativní retinopatie nebo makulopatie, těžké gastroparézy a/nebo těžké neuropatie, zejména autonomní neuropatie.
- Klinicky významná kardiovaskulární příhoda během posledních 6 měsíců před screeningem.
- Anamnéza nebo přítomnost významného neurologického nebo psychiatrického onemocnění/duševního onemocnění (podle hodnocení pomocí C-SSRS).
- Anamnéza malignity za posledních 5 let, s výjimkou úspěšné léčby bazaliomu kůže nebo in situ karcinomu děložního čípku.
- Podezření nebo známý Gilbertův syndrom.
- Systolický krevní tlak vleže na zádech vyšší než 160 mmHg nebo diastolický krevní tlak vyšší než 95 mmHg potvrzen v období screeningu.
- Změny v jakékoli současné medikaci (zahájení, změna dávky nebo ukončení), které mohou ovlivnit výsledky studie (podle posouzení zkoušejícího) během tří měsíců před MRI hodnocením screeningu steatózy. Kritérium se nevztahuje na léky předepsané k příležitostnému užití.
10 Léčba antidiabetiky (kromě metforminu) během posledních tří měsíců před screeningem nebo léčba deriváty sulfonylurey (SU) během 4 týdnů před screeningem.
11. Užíváte nebo plánujete užívat léky, které způsobují hubnutí, účastníte se nebo jste se účastnili programu hubnutí během posledních 3 měsíců.
12. Užívání anabolických steroidů a systémová léčba glukosteroidy během tří měsíců před screeningem. Intraartikulární, topické a inhalační steroidy jsou přípustné.
13. Jakékoli potvrzené klinicky významné abnormality ve výsledcích klinické chemie, hematologie nebo analýzy moči podle posouzení zkoušejícího.
14. Jakýkoli pozitivní výsledek screeningu na sérový povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg), protilátky proti hepatitidě C a virus lidské imunodeficience (HIV).
15. Potvrzený sérový kreatinin vyšší než ULN. 16. Potvrzený eGFR < 60 vypočtený podle rovnice spolupráce při epidemiologii chronického onemocnění ledvin (CKD-EPI).
17. Potvrzený počet krevních destiček mimo normální rozmezí. 18. Potvrzené hodnoty ALT nebo AST vyšší než 1,5x ULN. 19. Potvrzený celkový bilirubin vyšší než 20 ULN. Jakékoli klinicky významné abnormality v rytmu, vedení nebo morfologii klidového EKG a jakékoli klinicky významné abnormality na 12svodovém EKG, podle zkoušejícího, které mohou interferovat s interpretací změn QTc intervalu, včetně abnormální morfologie vlny ST-T , zejména v protokolu definovaném primární svod nebo hypertrofie levé komory.
21. Prodloužený QTcF > 450 ms u mužů a > 470 ms u žen nebo rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT.
22. Zkrácení intervalu PR(PQ) < 120 ms (PR > 110 ms, ale < 120 ms je přijatelné, pokud neexistuje žádný důkaz komorové preexcitace.
23. Prodloužení intervalu PR (PQ) (> 240 ms) intermitentní sekunda (Wenckebachova blokáda ve spánku není výlučná) nebo AV blokáda třetího stupně nebo AV disociace.
24. Trvalý nebo přerušovaný úplný blok větvení (BBB) s QRS > 120 ms.
25. Známá nebo předpokládaná anamnéza zneužívání drog v posledních 5 letech, jak posoudil vyšetřovatel.
26. Kouří >10 cigaret/den a během studie není schopen dodržet omezení nikotinu.
27. Abúzus alkoholu nebo nadměrné pití alkoholu v anamnéze. Definice nadměrného příjmu: průměrný týdenní příjem >14 nápojů/týden u mužů nebo >7 nápojů/týden u žen. Jeden nápoj odpovídá (12 g alkoholu) = 5 uncí (150 ml) vína nebo 12 uncí (360 ml) piva nebo 1,5 unci (45 ml) 80 proof destilované lihoviny.
28. Pozitivní screening na zneužívání drog při screeningu nebo přijetí na jednotku nebo pozitivní screening na alkohol při screeningu nebo při přijetí na jednotku před prvním podáním IMP.
29. Závažná alergie/přecitlivělost v anamnéze nebo pokračující klinicky významná alergie/přecitlivělost podle posouzení zkoušejícího nebo anamnéza přecitlivělosti na léky s podobnou chemickou strukturou nebo třídou jako AZD4076.
30. Nadměrný příjem nápojů nebo potravin obsahujících kofein (např. káva, čaj), jak posoudil vyšetřovatel.
31. Použití léků s vlastnostmi indukujícími enzymy, jako je třezalka tečkovaná, během 3 týdnů před prvním podáním IMP.
32. Darování plazmy do jednoho měsíce od screeningu nebo jakékoli darování krve/ztráta krve > 500 ml během 56 dnů před screeningem.
33. Do jednoho měsíce od podání IMP v této studii obdržel další novou chemickou entitu (definovanou jako sloučeninu, která nebyla schválena pro uvedení na trh). Období vyloučení začíná jeden měsíc po poslední dávce nebo jeden měsíc po poslední návštěvě, podle toho, co je nejdelší.
34. Použití implantátů nebo zařízení, které nejsou kompatibilní s postupem MRI. 35. Zranitelné subjekty, např. držené ve vazbě, chráněné dospělé osoby pod opatrovnictvím, poručenstvím nebo svěřené do instituce na základě vládního nebo právního nařízení.
36. Zapojení jakéhokoli zaměstnance společnosti Astra Zeneca, PROFIL INSTITUTE nebo studijního místa nebo jejich blízkých příbuzných.
37. Úsudek zkoušejícího, že subjekt by se neměl účastnit studie, pokud má nějaké probíhající nebo nedávné (tj. během období screeningu) menší lékařské stížnosti, které mohou narušovat interpretaci údajů ze studie nebo jsou považovány za nepravděpodobné, že by vyhovovaly studii postupy, omezení a požadavky.
38. Subjekty, které nejsou ochotny dodržovat dietní požadavky ve studii, jak posoudil výzkumník.
39. Subjekty, které nemohou spolehlivě komunikovat s vyšetřovatelem nebo pověřenou osobou. 40. Předchozí transplantace kostní dřeně. 41. Transfuze plné krve bez leukocytů do 120 dnů od data odběru genetického vzorku.
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Léčba
- Přidělení: Randomizované
- Intervenční model: Paralelní přiřazení
- Maskování: Singl
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Experimentální: Léčba
Subjekty v této větvi obdrží AZD4076
|
Výzkumný produkt
Ostatní jména:
|
|
Komparátor placeba: Řízení
Subjekty v tomto rameni dostanou placebo
|
Řízení
Ostatní jména:
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Bezpečnost a snášenlivost AZD4076 posouzením počtu účastníků s nežádoucími účinky
Časové okno: Od screeningu do 26 týdnů po první dávce
|
K posouzení bezpečnosti a snášenlivosti vícenásobných vzestupných dávek AZD4076
|
Od screeningu do 26 týdnů po první dávce
|
|
Bezpečnost a snášenlivost AZD4076 hodnocením krevního tlaku
Časové okno: Od screeningu do 26 týdnů po první dávce
|
K posouzení bezpečnosti a snášenlivosti vícenásobných vzestupných dávek AZD4076
|
Od screeningu do 26 týdnů po první dávce
|
|
Bezpečnost a snášenlivost AZD4076 hodnocením pulsu
Časové okno: Od screeningu do 26 týdnů po první dávce
|
K posouzení bezpečnosti a snášenlivosti vícenásobných vzestupných dávek AZD4076
|
Od screeningu do 26 týdnů po první dávce
|
|
Bezpečnost a snášenlivost AZD4076 stanovením orální teploty
Časové okno: Ode dne -2 do dne 42
|
K posouzení bezpečnosti a snášenlivosti vícenásobných vzestupných dávek AZD4076
|
Ode dne -2 do dne 42
|
|
Bezpečnost a snášenlivost AZD4076 hodnocením elektrokardiogramů
Časové okno: Od screeningu do 26 týdnů po první dávce
|
K posouzení bezpečnosti a snášenlivosti vícenásobných vzestupných dávek AZD4076
|
Od screeningu do 26 týdnů po první dávce
|
|
Bezpečnost a snášenlivost AZD4076 hodnocením digitálního elektrokardiogramu
Časové okno: Od před podáním dávky do 24 hodin po podání dávky ve dnech 1 a 42
|
K posouzení bezpečnosti a snášenlivosti vícenásobných vzestupných dávek AZD4076
|
Od před podáním dávky do 24 hodin po podání dávky ve dnech 1 a 42
|
|
Bezpečnost a snášenlivost AZD4076 na základě posouzení fyzikálního vyšetření
Časové okno: Od screeningu do 26 týdnů po první dávce
|
Procento pacientů s abnormálním fyzikálním vyšetřením
|
Od screeningu do 26 týdnů po první dávce
|
|
Bezpečnost a snášenlivost AZD4076 posouzením místa vpichu
Časové okno: Ode dne 1 do dne 42
|
Procento pacientů s dermatologickými nežádoucími účinky
|
Ode dne 1 do dne 42
|
|
Bezpečnost a snášenlivost AZD4076 posouzením počtu nežádoucích účinků
Časové okno: Od screeningu do 26 týdnů po první dávce
|
K posouzení bezpečnosti a snášenlivosti vícenásobných vzestupných dávek AZD4076
|
Od screeningu do 26 týdnů po první dávce
|
|
Bezpečnost a snášenlivost AZD4076 posouzením hematologie
Časové okno: Od screeningu do 26 týdnů po první dávce
|
K posouzení bezpečnosti a snášenlivosti vícenásobných vzestupných dávek AZD4076
|
Od screeningu do 26 týdnů po první dávce
|
|
Bezpečnost a snášenlivost AZD4076 hodnocením klinické chemie
Časové okno: Od screeningu do 26 týdnů po první dávce
|
Procento pacientů s klinicky významnými změnami v laboratorních testech.
|
Od screeningu do 26 týdnů po první dávce
|
|
Bezpečnost a snášenlivost AZD4076 posouzením analýzy moči
Časové okno: Od screeningu do 26 týdnů po první dávce
|
K posouzení bezpečnosti a snášenlivosti vícenásobných vzestupných dávek AZD4076
|
Od screeningu do 26 týdnů po první dávce
|
|
Rychlost infuze glukózy při hyperinzulinemické svorce
Časové okno: Den -1 a 56 dní po první dávce
|
Posoudit účinek AZD4076 na celotělovou inzulínovou senzitivitu pomocí hyperinzulinemické euglykemické svorky se sledovací technikou
|
Den -1 a 56 dní po první dávce
|
|
Snížení obsahu tuku v játrech (%) na MRI
Časové okno: Screening a 54 dní po první dávce
|
Posoudit účinek AZD4076 na obsah tuku v játrech pomocí zobrazování magnetickou rezonancí
|
Screening a 54 dní po první dávce
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
24hodinová plocha glukózy pod křivkou
Časové okno: Den -2 a den 55
|
Pro posouzení účinku AZD4076 na 24hodinovou glukózu.
|
Den -2 a den 55
|
|
HOMA-IR
Časové okno: Den -2 a den 55
|
K posouzení účinku AZD4076 na hodnocení homeostatického modelu inzulínové rezistence (HOMA-IR)
|
Den -2 a den 55
|
|
Endogenní produkce glukózy nalačno
Časové okno: Den -1 a den 56
|
K posouzení účinku AZD4076 na endogenní produkci glukózy (EGP).
|
Den -1 a den 56
|
|
AUCt AZD4076 a delších a kratších metabolitů
Časové okno: Den dávkování 1 a den 42
|
Charakterizovat farmakokinetiku AZD4076 podle plochy pod křivkou v čase
|
Den dávkování 1 a den 42
|
|
Matsudův index
Časové okno: Den -2 a den 55
|
K posouzení účinku AZD4076 na Matusda Index
|
Den -2 a den 55
|
|
AUC0-24 AZD4076 a delších a kratších metabolitů
Časové okno: Den dávkování 1 a den 42
|
Charakterizovat farmakokinetiku AZD4076 podle plochy pod křivkou do 24 hodin
|
Den dávkování 1 a den 42
|
|
Cmax AZD4076 a delších a kratších metabolitů
Časové okno: Den dávkování 1 a den 42
|
Charakterizovat farmakokinetiku AZD4076 pomocí maximální koncentrace
|
Den dávkování 1 a den 42
|
|
Tmax AZD4076 a delších a kratších metabolitů
Časové okno: Den dávkování 1 a den 42
|
Charakterizovat farmakokinetiku AZD4076 podle doby do dosažení maximální koncentrace
|
Den dávkování 1 a den 42
|
|
CLR AZD4076 a delších a kratších metabolitů
Časové okno: Den 1 a 42
|
Charakterizovat farmakokinetiku AZD4076 clearance
|
Den 1 a 42
|
|
fe% AZD4076 a delších a kratších metabolitů
Časové okno: Den dávkování 1 a den 42
|
Charakterizovat farmakokinetiku AZD4076 podle frakce vyloučené močí
|
Den dávkování 1 a den 42
|
|
Ae AZD4076 a delší a kratší metabolity
Časové okno: Den dávkování 1 a den 42
|
Charakterizovat farmakokinetiku AZD4076 množstvím vyloučeným močí
|
Den dávkování 1 a den 42
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Sponzor
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: Linda Morrow, MD, ProSciento, Inc.
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
Primární dokončení (Aktuální)
Dokončení studie (Aktuální)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Odhad)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Další relevantní podmínky MeSH
Další identifikační čísla studie
- D5590C00002
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .
Klinické studie na T2DM s NAFLD
-
The Affiliated Hospital of Hangzhou Normal UniversityNáborNAFLD a NASH | NAFLD (nealkoholické tukové onemocnění jater) | NAFLD CirhózaČína
-
Fujian Shengdi Pharmaceutical Co., Ltd.Zatím nenabíráme
-
The First Affiliated Hospital of Henan University...PegBio Co., Ltd.Nábor
-
Newsoara Biopharma Co., Ltd.Nábor
-
LMC Diabetes & Endocrinology Ltd.DokončenoMastná játra | NAFLD | T2DM (diabetes mellitus 2. typu)Kanada
-
Tel-Aviv Sourasky Medical CenterNeznámý
-
Bambino Gesù Hospital and Research InstituteDokončeno
-
Chipscreen Biosciences, Ltd.Dokončeno