AZD4076 em indivíduos diabéticos tipo 2 com doença hepática gordurosa não alcoólica.

Critério de inclusão

1. Fornecimento de consentimento informado assinado e datado antes de qualquer procedimento específico do estudo.
2. Homens ou mulheres com potencial para não engravidar.
3. Idade 18-70 anos com veias adequadas para canulação ou punção venosa repetida.
4. IMC 23-40 kg/m2 inclusive.
5. DM2 diagnosticado (HbA1c 7-11%) tratado com uma dose estável de metformina por pelo menos um mês antes da triagem.
6. Esteatose hepática ≥8%.

Critério de exclusão

1. Qualquer doença clinicamente significativa, procedimento médico/cirúrgico ou trauma dentro de 4 semanas após a primeira administração de IMP.
2. História ou presença de doença hepática ou renal (com exceção da esteatose hepática).
3. Presença de retinopatia proliferativa aguda ou maculopatia, gastroparesia grave e/ou neuropatia grave, em particular neuropatia autonômica.
4. Evento cardiovascular clinicamente significativo nos últimos 6 meses antes da triagem.
5. Histórico ou presença de doença neurológica ou psiquiátrica significativa/doença mental (conforme avaliado pelo C-SSRS).
6. História de malignidade nos últimos 5 anos, excluindo tratamento bem-sucedido de carcinoma basocelular da pele ou carcinoma in situ do colo do útero.
7. Suspeita ou conhecimento da síndrome de Gilbert.
8. Pressão arterial sistólica supina superior a 160 mmHg ou pressão arterial diastólica superior a 95 mmHg confirmada no período de triagem.
9. Alterações em qualquer medicação atual (início, alteração de dose ou interrupção) que possam afetar as leituras do estudo (conforme julgado pelo investigador) dentro de três meses antes da avaliação por ressonância magnética da triagem de esteatose. O critério não se aplica a medicamentos prescritos para uso ocasional.

10 Tratamento com antidiabéticos (exceto metformina) durante os últimos três meses antes da triagem ou tratamento com drogas sulfoniluréias (SU) nas 4 semanas anteriores à triagem.

11. Usou ou planeja usar drogas que causam perda de peso, participando ou participou de programa de perda de peso nos últimos 3 meses.

12. Uso de esteroides anabolizantes e tratamento sistêmico com glicosteroides nos três meses anteriores à triagem. Esteroides intra-articulares, tópicos e inalatórios são permitidos.

13. Quaisquer anormalidades clinicamente significativas confirmadas em resultados de química clínica, hematologia ou urinálise, conforme julgado pelo investigador.

14. Qualquer resultado positivo na triagem para antígeno de superfície sérico da hepatite B (HBsAg), anticorpo para hepatite C e vírus da imunodeficiência humana (HIV).

15. Creatinina sérica confirmada maior que o LSN. 16. Uma eGFR confirmada <60 calculada de acordo com a equação da Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI).

17. Contagem de plaquetas confirmada fora da faixa normal. 18. ALT ou AST confirmada superior a 1,5x LSN. 19. Bilirrubina total confirmada maior que ULN 20. Qualquer anormalidade clinicamente significativa no ritmo, condução ou morfologia do ECG em repouso e qualquer anormalidade clinicamente significativa no ECG de 12 derivações, conforme considerado pelo investigador, que possa interferir na interpretação das alterações do intervalo QTc, incluindo morfologia anormal da onda ST-T , particularmente na derivação primária definida pelo protocolo, ou hipertrofia ventricular esquerda.

21. QTcF prolongado > 450 ms para homens e > 470 ms para mulheres ou história familiar de síndrome do QT longo.

22. Encurtamento do intervalo PR(PQ) < 120 ms (PR > 110 ms, mas < 120 ms é aceitável se não houver evidência de pré-excitação ventricular.

23. Prolongamento do intervalo PR (PQ) (> 240 ms) segundo intermitente (bloqueio de Wenckebach durante o sono não é exclusivo) ou bloqueio AV de terceiro grau, ou dissociação AV.

24. Bloqueio completo de ramo (BBB) ​​persistente ou intermitente com QRS > 120 ms.

25. História conhecida ou suspeita de abuso de drogas nos últimos 5 anos, conforme julgado pelo Investigador.

26. Fuma >10 cigarros/dia e não consegue cumprir a restrição de nicotina durante o estudo.

27. História de abuso de álcool ou ingestão excessiva de álcool. Definição de ingestão excessiva: ingestão média semanal de > 14 drinques/semana para homens ou > 7 drinques/semana para mulheres. Uma bebida é equivalente a (12 g de álcool) = 5 onças (150 mL) de vinho ou 12 onças (360 mL) de cerveja ou 1,5 onças (45 mL) de 80 destilados à prova.

28. Triagem positiva para drogas de abuso na triagem ou admissão na unidade ou triagem positiva para álcool na triagem ou na admissão na unidade antes da primeira administração de IMP.

29. Histórico de alergia/hipersensibilidade grave ou alergia/hipersensibilidade clinicamente significativa contínua, conforme julgado pelo investigador ou histórico de hipersensibilidade a medicamentos com estrutura ou classe química similar ao AZD4076.

30. Ingestão excessiva de bebidas ou alimentos contendo cafeína (por exemplo, café, chá), conforme julgado pelo Investigador.

31. Uso de drogas com propriedades indutoras de enzimas, como Erva de São João, dentro de 3 semanas antes da primeira administração de IMP.

32. Doação de plasma dentro de um mês após a triagem ou qualquer doação de sangue/perda de sangue > 500 mL durante os 56 dias anteriores à triagem.

33. Recebeu outra nova entidade química (definida como um composto que não foi aprovado para comercialização) dentro de um mês após a administração de IMP neste estudo. O período de exclusão começa um mês após a dose final ou um mês após a última visita, o que for mais longo.

34. Uso de implantes ou dispositivos incompatíveis com o procedimento de ressonância magnética. 35. Sujeitos vulneráveis, por exemplo, mantidos em detenção, adultos protegidos sob tutela, curatela ou internados em uma instituição por ordem governamental ou judicial.

36. Envolvimento de qualquer funcionário da Astra Zeneca, INSTITUTO PROFIL ou local de estudo ou seus parentes próximos.

37. Julgamento do investigador de que o sujeito não deve participar do estudo se tiver alguma queixa médica contínua ou recente (ou seja, durante o período de triagem) que possa interferir na interpretação dos dados do estudo ou seja considerada improvável de cumprir com o estudo procedimentos, restrições e requisitos.

38. Indivíduos que não desejam cumprir os requisitos dietéticos do estudo conforme julgado pelo Investigador.

39. Indivíduos que não podem se comunicar de forma confiável com o Investigador ou pessoa designada. 40. Transplante de medula óssea anterior. 41. Transfusão de sangue total sem depleção de leucócitos no prazo de 120 dias a partir da data da coleta da amostra genética.