AZD4076 bij type 2 diabetespatiënten met niet-alcoholische leververvetting.

Inclusiecriteria

1. Verstrekking van ondertekende en gedateerde, schriftelijke geïnformeerde toestemming voorafgaand aan studiespecifieke procedures.
2. Mannetjes of vrouwtjes die geen kinderen kunnen krijgen.
3. Leeftijd 18-70 jaar met geschikte aders voor canulatie of herhaalde venapunctie.
4. BMI 23-40 kg/m2 inclusief.
5. Gediagnosticeerde T2D (HbA1c 7-11%) behandeld met een stabiele dosis metformine gedurende ten minste één maand voorafgaand aan de screening.
6. Hepatische steatose van ≥8%.

Uitsluitingscriteria

1. Elke klinisch significante ziekte, medische/chirurgische ingreep of trauma binnen 4 weken na de eerste toediening van IMP.
2. Voorgeschiedenis of aanwezigheid van lever- of nierziekte (met uitzondering van hepatische steatose).
3. Aanwezigheid van acute proliferatieve retinopathie of maculopathie, ernstige gastroparese en/of ernstige neuropathie, in het bijzonder autonome neuropathie.
4. Klinisch significant cardiovasculair voorval in de laatste 6 maanden voorafgaand aan de screening.
5. Voorgeschiedenis of aanwezigheid van significante neurologische of psychiatrische ziekte/psychische ziekte (zoals beoordeeld met behulp van de C-SSRS).
6. Geschiedenis van maligniteiten in de afgelopen 5 jaar, met uitzondering van succesvolle behandeling van basaalcelcarcinoom van de huid of in situ carcinoom van de baarmoederhals.
7. Verdenking van of bekend met het syndroom van Gilbert.
8. Systolische bloeddruk in rugligging hoger dan 160 mmHg of diastolische bloeddruk hoger dan 95 mmHg bevestigd in de screeningperiode.
9. Veranderingen in huidige medicatie (start, dosisverandering of stopzetting) die van invloed kunnen zijn op de resultaten van de studie (zoals beoordeeld door de onderzoeker) binnen drie maanden voorafgaand aan de MRI-beoordeling van steatosescreening. Het criterium is niet van toepassing op geneesmiddelen die voor incidenteel gebruik worden voorgeschreven.

10 Behandeling met antidiabetica (behalve metformine) gedurende de laatste drie maanden voorafgaand aan de screening of behandeling met sulfonylureumderivaten (SU) binnen de 4 weken voorafgaand aan de screening.

11. Gebruikte of ben van plan om drugs te gebruiken die gewichtsverlies veroorzaken, deel te nemen aan of deelgenomen te hebben aan een programma voor gewichtsverlies in de afgelopen 3 maanden.

12. Gebruik van anabole steroïden en systemische behandeling met glucosteroïden binnen drie maanden voorafgaand aan de screening. Intra-articulaire, topische en geïnhaleerde steroïden zijn toegestaan.

13. Alle bevestigde klinisch significante afwijkingen in de resultaten van klinische chemie, hematologie of urineonderzoek, zoals beoordeeld door de onderzoeker.

14. Elk positief resultaat bij screening op serum hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg), hepatitis C-antilichaam en humaan immunodeficiëntievirus (HIV).

15. Bevestigd serumcreatinine hoger dan de ULN. 16. Een bevestigde eGFR <60 berekend volgens de Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI)-vergelijking.

17. Bevestigd aantal bloedplaatjes buiten het normale bereik. 18. Bevestigd ALAT of ASAT hoger dan 1,5x ULN. 19. Bevestigd totaal bilirubine groter dan ULN 20. Alle klinisch significante afwijkingen in ritme, geleiding of morfologie van het rust-ECG en alle klinisch significante afwijkingen in het 12-leads ECG, zoals beoordeeld door de onderzoeker die de interpretatie van QTc-intervalveranderingen kunnen verstoren, inclusief abnormale ST-T-golfmorfologie , met name in de door het protocol gedefinieerde primaire lead, of linkerventrikelhypertrofie.

21. Verlengde QTcF > 450 ms voor mannen en > 470 ms voor vrouwen of familiegeschiedenis van lang QT-syndroom.

22. PR(PQ)-intervalverkorting < 120 ms (PR > 110 ms maar < 120 ms is acceptabel als er geen bewijs is van ventriculaire pre-excitatie.

23. PR (PQ) intervalverlenging (> 240 ms) intermitterend tweede (Wenckebach-blok tijdens slaap is niet exclusief) of derdegraads AV-blok, of AV-dissociatie.

24. Aanhoudend of intermitterend compleet bundeltakblok (BBB) ​​met QRS > 120 ms.

25. Bekende of vermoede geschiedenis van drugsmisbruik in de afgelopen 5 jaar, zoals beoordeeld door de onderzoeker.

26. Rookt >10 sigaretten/dag en kan tijdens het onderzoek niet voldoen aan de nicotinebeperking.

27. Geschiedenis van alcoholmisbruik of overmatige inname van alcohol. Definitie overmatige inname: een gemiddelde wekelijkse inname van >14 drankjes/week voor mannen of >7 drankjes/week voor vrouwen. Eén drankje is gelijk aan (12 g alcohol) = 5 ons (150 ml) wijn of 12 ons (360 ml) bier of 1,5 ons (45 ml) 80 proof gedistilleerde dranken.

28. Positieve screening op drugsmisbruik bij screening of opname op de afdeling of positieve screening op alcohol bij screening of bij opname op de afdeling voorafgaand aan de eerste toediening van IMP.

29. Voorgeschiedenis van ernstige allergie/overgevoeligheid of aanhoudende klinisch significante allergie/overgevoeligheid, zoals beoordeeld door de onderzoeker of voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor geneesmiddelen met een vergelijkbare chemische structuur of klasse als AZD4076.

30. Overmatige inname van cafeïnehoudende dranken of voedsel (bijv. koffie, thee), zoals beoordeeld door de onderzoeker.

31. Gebruik van geneesmiddelen met enzyminducerende eigenschappen zoals sint-janskruid binnen 3 weken voorafgaand aan de eerste toediening van IMP.

32. Plasmadonatie binnen één maand na screening of elke bloeddonatie/bloedverlies > 500 ml gedurende de 56 dagen voorafgaand aan de screening.

33. Heeft binnen een maand na toediening van IMP in dit onderzoek weer een nieuwe chemische entiteit gekregen (gedefinieerd als een verbinding die niet is goedgekeurd voor marketing). De uitsluitingsperiode begint een maand na de laatste dosis of een maand na het laatste bezoek, afhankelijk van wat de langste is.

34. Gebruik van implantaten of apparaten die niet compatibel zijn met de MRI-procedure. 35. Kwetsbare proefpersonen, bijvoorbeeld in detentie gehouden, beschermde volwassenen onder voogdij, curatele of opgenomen in een instelling op bevel van de overheid of een gerechtelijk bevel.

36. Betrokkenheid van een medewerker van Astra Zeneca, PROFIL INSTITUUT of studielocatie of hun naaste familieleden.

37. Oordeel van de onderzoeker dat de proefpersoon niet aan het onderzoek mag deelnemen als hij lopende of recente (d.w.z. tijdens de screeningperiode) kleine medische klachten heeft die de interpretatie van de onderzoeksgegevens kunnen verstoren of waarvan wordt aangenomen dat deze niet in overeenstemming zijn met het onderzoek procedures, beperkingen en eisen.

38. Proefpersonen die niet bereid zijn te voldoen aan de dieetvereisten in het onderzoek, zoals beoordeeld door de onderzoeker.

39. Proefpersonen die niet betrouwbaar kunnen communiceren met de Onderzoeker of aangewezen persoon. 40. Eerdere beenmergtransplantatie. 41. Niet-leukocyten-verarmde volbloedtransfusie binnen 120 dagen na de datum van de genetische monsterafname.