AZD4076 у пациентов с диабетом 2 типа с неалкогольной жировой болезнью печени.
Рандомизированное, простое слепое, плацебо-контролируемое исследование для оценки безопасности, переносимости, фармакокинетики и фармакодинамики AZD4076 после многократного введения возрастающей дозы субъектам СД2 с неалкогольной жировой болезнью печени
Это фаза I/IIa, рандомизированное, простое слепое, плацебо-контролируемое исследование с множественным возрастанием дозы, проводимое в одном месте. В исследование планируется включить до 46 поддающихся оценке субъектов с сахарным диабетом 2 типа (HbA1c 7-11%) и неалкогольной жировой болезнью печени (содержание жира в печени > = 8%), получающих монотерапию метформином.
Планируется три начальных когорты:
- Когорта 1: 6 субъектов, получавших AZD4076, и 4 субъекта, получавших плацебо.
- Когорта 2: 12 субъектов, получавших AZD4076, и 10 субъектов, получавших плацебо.
- Когорта 3: 10 субъектов, получавших AZD4076, и 10 субъектов, получавших плацебо, с возможностью добавления дополнительных субъектов, если показатели отсева выше, чем ожидалось.
В ожидании рассмотрения SRC в исследование могут быть включены еще 2 когорты, каждая из которых состоит из 18 подлежащих оценке субъектов.
Основными целями этого клинического исследования являются изучение безопасности и переносимости AZD4076 после подкожного введения нескольких возрастающих доз; оценить влияние AZD4076 на чувствительность всего организма к инсулину с использованием гиперинсулинемического эугликемического клэмпа с методом индикатора; и оценить влияние AZD4076 на содержание жира в печени с помощью магнитно-резонансной томографии. Вторичные цели этого исследования заключаются в том, чтобы охарактеризовать фармакокинетику многократных доз AZD4076 и его более длинных и коротких метаболитов и оценить время, необходимое для достижения равновесного состояния, и степень накопления; для оценки эффективности AZD4076 в отношении 24-часовой концентрации глюкозы; и оценить влияние AZD4076 на гомеостатическую модель оценки резистентности к инсулину (HOMA-IR) и индекс Мацуда.
Обзор исследования
Подробное описание
Это фаза I/IIa, рандомизированное, простое слепое, плацебо-контролируемое исследование с множественным возрастанием дозы, проводимое в одном месте. В исследование планируется включить до 46 поддающихся оценке пациентов с сахарным диабетом 2 типа (HbA1c 7-11%) и неалкогольной жировой болезнью печени (содержание жира в печени > = 8%), получающих монотерапию метформином.
Планируется три начальных когорты:
- Когорта 1: 6 субъектов, получавших AZD4076, и 4 субъекта, получавших плацебо.
- Когорта 2: 12 субъектов, получавших AZD4076, и 10 субъектов, получавших плацебо.
- Когорта 3: 10 субъектов, получавших AZD4076, и 10 субъектов, получавших плацебо, с возможностью добавления дополнительных субъектов, если показатели отсева выше, чем ожидалось.
В ожидании рассмотрения SRC в исследование могут быть включены еще 2 когорты, каждая из которых состоит из 18 подлежащих оценке субъектов.
Запланированное исследование состоит из визита для скрининга, за которым следуют 12 последующих визитов для изучения. Всего будет три периода проживания: (1) загрузочная фаза лечения (посещение 2, дни от -4 до 14), (2) поддерживающая фаза лечения (посещение 6, дни 42-43) и (3) 8 недель после первой дозы исследуемого препарата (посещение 9, дни 53-56). Дозирование исследуемого препарата будет происходить в дни 1, 3, 5, 7 и 9 в фазе загрузки; и в дни 14, 21, 28, 35 и 42 во время поддерживающей фазы. После этапа обслуживания субъекты будут иметь четыре последующих визита.
Цели исследования:
Основными целями этого клинического исследования являются изучение безопасности и переносимости AZD4076 после подкожного введения нескольких возрастающих доз; оценить влияние AZD4076 на чувствительность всего организма к инсулину с использованием гиперинсулинемического эугликемического клэмпа с методом индикатора; и оценить влияние AZD4076 на содержание жира в печени с помощью магнитно-резонансной томографии. Вторичные цели этого исследования заключаются в том, чтобы охарактеризовать фармакокинетику многократных доз AZD4076 и его более длинных и коротких метаболитов и оценить время, необходимое для достижения равновесного состояния, и степень накопления; для оценки эффективности AZD4076 в отношении 24-часовой концентрации глюкозы; и оценить влияние AZD4076 на гомеостатическую модель оценки резистентности к инсулину (HOMA-IR) и индекс Мацуда.
Исследуемая популяция:
Субъектами, участвующими в этом исследовании, являются взрослые мужчины и женщины, не имеющие детородного потенциала, в возрасте 18-70 лет, с индексом массы тела 23-40 кг/м2, с диагнозом СД2, неадекватно контролируемые (HbA1C 7-11%). со стабильным режимом приема метформина и со стеатозом печени (определяемым как содержание жира в печени >=8% по данным МРТ).
Продолжительность лечения:
Скрининговый визит состоится в течение 42 дней до введения исследуемого препарата. Общая продолжительность периода лечения составляет 6 недель. Период лечения разделен на две фазы: фаза загрузки, на которой участники будут получать исследуемый препарат через день в течение 9 дней (дни 1, 3, 5, 7 и 9); после этого субъекты вступят в фазу поддержания, когда дозирование будет происходить один раз в неделю в течение четырех недель (дни 14, 21, 28, 35 и 42). Для обеспечения безопасности субъекты будут находиться под наблюдением в течение примерно 5 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата.
Исследуемый продукт, дозировка и способ введения:
В исследовании будут использоваться два исследуемых препарата: AZD4076 и плацебо. Оба препарата будут вводиться подкожно в брюшную полость.
Анализ безопасности:
Ключевыми результатами анализа безопасности являются: нежелательные явления, показатели жизнедеятельности, лабораторные параметры безопасности, ЭКГ, телеметрия; и структурированное неврологическое и физическое обследование, а также оценка места инъекции. Фармакодинамические параметры будут получены на основе данных, полученных в результате процедуры клэмп-теста, МРТ, HOMA, OGTT и 24-часовой AUC глюкозы. Для фармакокинетических параметров будут измеряться концентрации AZD4076 и его метаболитов в плазме и моче.
Тип исследования
Регистрация (Действительный)
Фаза
- Фаза 1
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Полы, имеющие право на обучение
Описание
Критерии включения
- Предоставление подписанного и датированного письменного информированного согласия до проведения каких-либо конкретных процедур исследования.
- Мужчины или женщины, не имеющие детородного потенциала.
- Возраст 18-70 лет с подходящими венами для катетеризации или повторной венепункции.
- ИМТ 23-40 кг/м2 включительно.
- Диагноз СД2 (HbA1c 7-11%), лечение стабильной дозой метформина в течение как минимум одного месяца до скрининга.
- Стеатоз печени ≥8%.
Критерий исключения
- Любое клинически значимое заболевание, медицинская/хирургическая процедура или травма в течение 4 недель после первого введения ИМФ.
- История или наличие заболевания печени или почек (за исключением стеатоза печени).
- Наличие острой пролиферативной ретинопатии или макулопатии, тяжелого гастропареза и/или тяжелой невропатии, в частности вегетативной невропатии.
- Клинически значимое сердечно-сосудистое событие в течение последних 6 месяцев до скрининга.
- История или наличие серьезного неврологического или психического заболевания/психического заболевания (по оценке с помощью C-SSRS).
- Злокачественное новообразование в анамнезе в течение последних 5 лет, за исключением успешного лечения базально-клеточного рака кожи или рака шейки матки in situ.
- Подозрение или известный синдром Жильбера.
- Систолическое артериальное давление в положении лежа выше 160 мм рт. ст. или диастолическое артериальное давление выше 95 мм рт. ст., подтвержденное в период скрининга.
- Изменения в любом текущем лечении (начало приема, изменение дозы или прекращение), которые могут повлиять на показатели исследования (по оценке исследователя) в течение трех месяцев до МРТ-оценки скрининга стеатоза. Критерий не применяется к лекарствам, назначаемым для нерегулярного применения.
10 Лечение противодиабетическими средствами (кроме метформина) в течение последних трех месяцев до скрининга или лечение препаратами сульфонилмочевины (СУ) в течение 4 недель до скрининга.
11. Принимали или планируют использовать препараты, вызывающие потерю веса, участвовали или участвовали в программе по снижению веса в течение последних 3 месяцев.
12. Использование анаболических стероидов и системное лечение глюкостероидами в течение трех месяцев до скрининга. Допустимы внутрисуставные, местные и ингаляционные стероиды.
13. Любые подтвержденные клинически значимые отклонения в результатах биохимии, гематологии или анализа мочи, по оценке исследователя.
14. Любой положительный результат скрининга на сывороточный поверхностный антиген гепатита В (HBsAg), антитела к гепатиту С и вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).
15. Подтвержденный уровень креатинина в сыворотке выше ВГН. 16. Подтвержденная рСКФ <60, рассчитанная в соответствии с уравнением Сотрудничества по эпидемиологии хронических заболеваний почек (CKD-EPI).
17. Подтвержденное количество тромбоцитов за пределами нормы. 18. Подтвержденный уровень АЛТ или АСТ более чем в 1,5 раза превышает ВГН. 19. Подтвержденный общий билирубин выше ВГН 20. Любые клинически значимые аномалии ритма, проводимости или морфологии ЭКГ покоя и любые клинически значимые аномалии ЭКГ в 12 отведениях, которые, по мнению исследователя, могут мешать интерпретации изменений интервала QTc, включая аномальную морфологию ST-T , в частности, в протоколе определяется первичное отведение или гипертрофия левого желудочка.
21. Удлиненный QTcF > 450 мс у мужчин и > 470 мс у женщин или семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT.
22. Укорочение интервала PR(PQ) < 120 мс (PR > 110 мс, но < 120 мс допустимо, если нет признаков преждевременного возбуждения желудочков).
23. Удлинение интервала PR (PQ) (> 240 мс), перемежающаяся секундная (блокада Венкебаха во время сна не является исключительной) или АВ-блокада третьей степени, или АВ-диссоциация.
24. Стойкая или прерывистая полная блокада ножек пучка Гиса (ГНПГ) с QRS > 120 мс.
25. Известное или предполагаемое злоупотребление наркотиками в течение последних 5 лет, по оценке следователя.
26. Выкуривает >10 сигарет в день и не может соблюдать ограничение никотина во время исследования.
27. Злоупотребление алкоголем или чрезмерное употребление алкоголя в анамнезе. Определение избыточного потребления: среднее еженедельное потребление >14 доз в неделю для мужчин или >7 доз в неделю для женщин. Один напиток эквивалентен (12 г алкоголя) = 5 унциям (150 мл) вина или 12 унциям (360 мл) пива или 1,5 унциям (45 мл) крепких спиртных напитков 80-градусной крепости.
28. Положительный результат скрининга на наркотики при обследовании или поступлении в отделение или положительный результат скрининга на алкоголь при обследовании или при поступлении в отделение до первого введения ИЛП.
29. Тяжелая аллергия/гиперчувствительность в анамнезе или продолжающаяся клинически значимая аллергия/гиперчувствительность, по оценке исследователя, или гиперчувствительность в анамнезе к препаратам с аналогичной химической структурой или классом AZD4076.
30. Чрезмерное потребление напитков или продуктов, содержащих кофеин (например, кофе, чай), по оценке исследователя.
31. Использование препаратов с ферментативными свойствами, таких как зверобой, в течение 3 недель до первого введения ИМФ.
32. Сдача плазмы в течение одного месяца после скрининга или любая сдача крови/кровопотеря > 500 мл в течение 56 дней до скрининга.
33. Получил еще одно новое химическое соединение (определяемое как соединение, которое не было одобрено для продажи) в течение одного месяца после введения ИЛП в этом исследовании. Период исключения начинается через месяц после последней дозы или через месяц после последнего визита, в зависимости от того, какой из этих периодов дольше.
34. Использование имплантатов или устройств, несовместимых с процедурой МРТ. 35. Уязвимые субъекты, например, содержащиеся под стражей, находящиеся под защитой взрослых под опекой, попечительством или помещенные в учреждение по решению правительства или суда.
36. Участие любого сотрудника Astra Zeneca, PROFIL INSTITUTE или учебного центра или их близких родственников.
37. Решение исследователя о том, что субъект не должен участвовать в исследовании, если у него есть какие-либо текущие или недавние (т. е. в течение периода скрининга) незначительные медицинские жалобы, которые могут помешать интерпретации данных исследования или считаются маловероятными для соответствия исследованиям. процедуры, ограничения и требования.
38. Субъекты, не желающие соблюдать диетические требования в исследовании, по мнению исследователя.
39. Субъекты, которые не могут надежно общаться с Исследователем или назначенным им лицом. 40. Предыдущая трансплантация костного мозга. 41. Переливание цельной крови без обеднения лейкоцитами в течение 120 дней с даты сбора генетического образца.
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Рандомизированный
- Интервенционная модель: Параллельное назначение
- Маскировка: Одинокий
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: Уход
Субъекты в этой группе получат AZD4076
|
Исследовательский продукт
Другие имена:
|
|
Плацебо Компаратор: Контроль
Субъекты в этой группе будут получать плацебо
|
Контроль
Другие имена:
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Безопасность и переносимость AZD4076 путем оценки количества участников с нежелательными явлениями.
Временное ограничение: От скрининга до 26 недель после первой дозы
|
Для оценки безопасности и переносимости множественных возрастающих доз AZD4076.
|
От скрининга до 26 недель после первой дозы
|
|
Безопасность и переносимость AZD4076 по оценке артериального давления
Временное ограничение: От скрининга до 26 недель после первой дозы
|
Для оценки безопасности и переносимости множественных возрастающих доз AZD4076.
|
От скрининга до 26 недель после первой дозы
|
|
Безопасность и переносимость AZD4076 по оценке пульса
Временное ограничение: От скрининга до 26 недель после первой дозы
|
Для оценки безопасности и переносимости множественных возрастающих доз AZD4076.
|
От скрининга до 26 недель после первой дозы
|
|
Безопасность и переносимость AZD4076 по оценке температуры полости рта
Временное ограничение: С дня -2 до дня 42
|
Для оценки безопасности и переносимости множественных возрастающих доз AZD4076.
|
С дня -2 до дня 42
|
|
Безопасность и переносимость AZD4076 по оценке показателей электрокардиограммы
Временное ограничение: От скрининга до 26 недель после первой дозы
|
Для оценки безопасности и переносимости множественных возрастающих доз AZD4076.
|
От скрининга до 26 недель после первой дозы
|
|
Безопасность и переносимость AZD4076 по оценке цифровых показателей электрокардиограммы
Временное ограничение: С момента приема до 24 часов после приема в дни 1 и 42.
|
Для оценки безопасности и переносимости множественных возрастающих доз AZD4076.
|
С момента приема до 24 часов после приема в дни 1 и 42.
|
|
Безопасность и переносимость AZD4076 по оценке физического осмотра
Временное ограничение: От скрининга до 26 недель после первой дозы
|
Процент пациентов с отклонениями от нормы при физическом осмотре
|
От скрининга до 26 недель после первой дозы
|
|
Безопасность и переносимость AZD4076 путем оценки места инъекции
Временное ограничение: С 1 по 42 день
|
Процент пациентов с дерматологическими побочными эффектами
|
С 1 по 42 день
|
|
Безопасность и переносимость AZD4076 по оценке количества нежелательных явлений
Временное ограничение: От скрининга до 26 недель после первой дозы
|
Для оценки безопасности и переносимости множественных возрастающих доз AZD4076.
|
От скрининга до 26 недель после первой дозы
|
|
Безопасность и переносимость AZD4076 по оценке гематологии
Временное ограничение: От скрининга до 26 недель после первой дозы
|
Для оценки безопасности и переносимости множественных возрастающих доз AZD4076.
|
От скрининга до 26 недель после первой дозы
|
|
Безопасность и переносимость AZD4076 по оценке клинической химии
Временное ограничение: От скрининга до 26 недель после первой дозы
|
Процент пациентов с клинически значимыми изменениями лабораторных показателей.
|
От скрининга до 26 недель после первой дозы
|
|
Безопасность и переносимость AZD4076 по оценке анализа мочи
Временное ограничение: От скрининга до 26 недель после первой дозы
|
Для оценки безопасности и переносимости множественных возрастающих доз AZD4076.
|
От скрининга до 26 недель после первой дозы
|
|
Скорость инфузии глюкозы при гиперинсулинемическом клэмпе
Временное ограничение: День -1 и 56 дней после первой дозы
|
Оценить влияние AZD4076 на чувствительность к инсулину всего организма с использованием гиперинсулинемического эугликемического клэмпа с методом трассировки.
|
День -1 и 56 дней после первой дозы
|
|
Снижение содержания жира в печени (%) по данным МРТ
Временное ограничение: Скрининг и 54 дня после первой дозы
|
Оценить влияние AZD4076 на содержание жира в печени с помощью магнитно-резонансной томографии.
|
Скрининг и 54 дня после первой дозы
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Площадь глюкозы за 24 часа под кривой
Временное ограничение: День -2 и день 55
|
Оценить влияние AZD4076 на 24-часовой уровень глюкозы.
|
День -2 и день 55
|
|
HOMA-IR
Временное ограничение: День -2 и день 55
|
Оценить влияние AZD4076 на гомеостатическую модель оценки резистентности к инсулину (HOMA-IR).
|
День -2 и день 55
|
|
Производство эндогенной глюкозы натощак
Временное ограничение: День -1 и день 56
|
Оценить влияние AZD4076 на эндогенную продукцию глюкозы (EGP).
|
День -1 и день 56
|
|
AUCt AZD4076 и более длинных и коротких метаболитов
Временное ограничение: Дозировка день 1 и день 42
|
Охарактеризовать фармакокинетику AZD4076 по площади под кривой от времени.
|
Дозировка день 1 и день 42
|
|
Индекс Мацуда
Временное ограничение: День -2 и день 55
|
Оценить влияние AZD4076 на индекс Матусды.
|
День -2 и день 55
|
|
AUC0-24 AZD4076 и более длинных и коротких метаболитов
Временное ограничение: Дозировка день 1 и день 42
|
Охарактеризовать фармакокинетику AZD4076 по площади под кривой до 24 часов.
|
Дозировка день 1 и день 42
|
|
Cmax AZD4076 и более длинных и коротких метаболитов
Временное ограничение: Дозировка день 1 и день 42
|
Охарактеризовать фармакокинетику AZD4076 по пиковой концентрации.
|
Дозировка день 1 и день 42
|
|
Tmax AZD4076 и более длинных и коротких метаболитов
Временное ограничение: Дозировка день 1 и день 42
|
Охарактеризовать фармакокинетику AZD4076 по времени достижения максимальной концентрации.
|
Дозировка день 1 и день 42
|
|
CLR AZD4076 и более длинных и коротких метаболитов
Временное ограничение: День 1 и 42
|
Охарактеризовать фармакокинетику AZD4076 по клиренсу.
|
День 1 и 42
|
|
Fe% AZD4076 и более длинные и короткие метаболиты
Временное ограничение: Дозировка день 1 и день 42
|
Охарактеризовать фармакокинетику AZD4076 по фракции, выделяемой с мочой.
|
Дозировка день 1 и день 42
|
|
Ae AZD4076 и более длинных и коротких метаболитов
Временное ограничение: Дозировка день 1 и день 42
|
Охарактеризовать фармакокинетику AZD4076 по количеству, выделяемому с мочой.
|
Дозировка день 1 и день 42
|
Соавторы и исследователи
Спонсор
Следователи
- Главный следователь: Linda Morrow, MD, ProSciento, Inc.
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
Первичное завершение (Действительный)
Завершение исследования (Действительный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Оценивать)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Дополнительные соответствующие термины MeSH
Другие идентификационные номера исследования
- D5590C00002
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .