AZD4076 in soggetti diabetici di tipo 2 con steatosi epatica non alcolica.

Criterio di inclusione

1. Fornitura di consenso informato scritto firmato e datato prima di qualsiasi procedura specifica dello studio.
2. Maschi o femmine in età fertile.
3. Età 18-70 anni con vene idonee per l'incannulamento o la venipuntura ripetuta.
4. BMI 23-40 kg/m2 compreso.
5. T2D diagnosticato (HbA1c 7-11%) trattato con una dose stabile di metformina per almeno un mese prima dello screening.
6. Steatosi epatica ≥8%.

Criteri di esclusione

1. Qualsiasi malattia clinicamente significativa, procedura medico/chirurgica o trauma entro 4 settimane dalla prima somministrazione di IMP.
2. Anamnesi o presenza di malattia epatica o renale (ad eccezione della steatosi epatica).
3. Presenza di retinopatia proliferativa acuta o maculopatia, grave gastroparesi e/o grave neuropatia, in particolare neuropatia autonomica.
4. Evento cardiovascolare clinicamente significativo negli ultimi 6 mesi prima dello screening.
5. Anamnesi o presenza di malattia neurologica o psichiatrica significativa/malattia mentale (valutata utilizzando il C-SSRS).
6. Storia di malignità negli ultimi 5 anni, escluso il successo del trattamento del carcinoma cutaneo a cellule basali o del carcinoma in situ della cervice.
7. Sospetto o nota sindrome di Gilbert.
8. Pressione arteriosa sistolica supina superiore a 160 mmHg o pressione arteriosa diastolica superiore a 95 mmHg confermata nel periodo di screening.
9. Cambiamenti in qualsiasi farmaco attuale (inizio, modifica della dose o cessazione) che possono influire sulle letture dello studio (come giudicato dallo sperimentatore) entro tre mesi prima della valutazione MRI dello screening della steatosi. Il criterio non si applica ai farmaci prescritti per uso occasionale.

10 Trattamento con antidiabetici (ad eccezione della metformina) negli ultimi tre mesi prima dello screening o trattamento con farmaci sulfanilurea (SU) nelle 4 settimane precedenti lo screening.

11. Ha usato o prevede di usare farmaci che causano la perdita di peso, ha partecipato o ha partecipato a un programma di perdita di peso negli ultimi 3 mesi.

12. Uso di steroidi anabolizzanti e trattamento sistemico con glucosteroidi entro tre mesi prima dello screening. Sono consentiti steroidi intrarticolari, topici e per via inalatoria.

13. Eventuali anomalie clinicamente significative confermate nei risultati di chimica clinica, ematologia o analisi delle urine, a giudizio dello sperimentatore.

14. Qualsiasi risultato positivo allo screening per l'antigene di superficie dell'epatite B sierico (HBsAg), l'anticorpo dell'epatite C e il virus dell'immunodeficienza umana (HIV).

15. Creatinina sierica confermata superiore all'ULN. 16. Un eGFR confermato <60 calcolato secondo l'equazione della Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI).

17. Conta piastrinica confermata al di fuori del range normale. 18. ALT o AST confermati maggiori di 1,5x ULN. 19. Bilirubina totale confermata maggiore di ULN 20. Qualsiasi anomalia clinicamente significativa nel ritmo, nella conduzione o nella morfologia dell'ECG a riposo e qualsiasi anomalia clinicamente significativa nell'ECG a 12 derivazioni, secondo quanto ritenuto dallo sperimentatore, che potrebbe interferire con l'interpretazione delle variazioni dell'intervallo QTc, inclusa la morfologia anomala dell'onda ST-T , in particolare nell'elettrocatetere primario definito dal protocollo, o ipertrofia ventricolare sinistra.

21. QTcF prolungato > 450 ms per i maschi e > 470 ms per le femmine o storia familiare di sindrome del QT lungo.

22. L'accorciamento dell'intervallo PR(PQ) < 120 ms (PR > 110 ms ma < 120 ms è accettabile se non vi è evidenza di preeccitazione ventricolare).

23. Prolungamento dell'intervallo PR (PQ) (> 240 ms) secondo intermittente (il blocco di Wenckebach durante il sonno non è esclusivo) o blocco AV di terzo grado o dissociazione AV.

24. Blocco di branca completo persistente o intermittente (BBB) ​​con QRS > 120 ms.

25. Storia nota o sospetta di abuso di droghe negli ultimi 5 anni, come giudicato dall'investigatore.

26. Fuma più di 10 sigarette al giorno e non è in grado di rispettare la restrizione alla nicotina durante lo studio.

27. Storia di abuso di alcol o consumo eccessivo di alcol. Definizione di assunzione eccessiva: un'assunzione settimanale media di >14 bicchieri/settimana per gli uomini o >7 bicchieri/settimana per le donne. Una bevanda equivale a (12 g di alcol) = 5 once (150 ml) di vino o 12 once (360 ml) di birra o 1,5 once (45 ml) di 80 alcolici distillati.

28. Screening positivo per droghe d'abuso allo screening o al ricovero in unità o screening positivo per alcol allo screening o al ricovero in unità prima della prima somministrazione di IMP.

29. Storia di grave allergia/ipersensibilità o allergia/ipersensibilità clinicamente significativa in corso, come giudicato dallo sperimentatore o storia di ipersensibilità a farmaci con struttura chimica o classe simile a AZD4076.

30. Assunzione eccessiva di bevande o alimenti contenenti caffeina (ad es. Caffè, tè), come giudicato dallo sperimentatore.

31. Uso di farmaci con proprietà di induzione enzimatica come l'erba di San Giovanni nelle 3 settimane precedenti la prima somministrazione di IMP.

32. Donazione di plasma entro un mese dallo screening o qualsiasi donazione/perdita di sangue > 500 ml durante i 56 giorni precedenti lo screening.

33. Ha ricevuto un'altra nuova entità chimica (definita come un composto che non è stato approvato per la commercializzazione) entro un mese dalla somministrazione di IMP in questo studio. Il periodo di esclusione inizia un mese dopo l'ultima dose o un mese dopo l'ultima visita, a seconda di quale sia il più lungo.

34. Uso di impianti o dispositivi incompatibili con la procedura di risonanza magnetica. 35. Soggetti vulnerabili, ad esempio detenuti, adulti protetti sotto tutela, amministrazione fiduciaria o affidati a un istituto per ordine governativo o giuridico.

36. Coinvolgimento di qualsiasi dipendente di Astra Zeneca, PROFIL INSTITUTE o del sito di studio o dei loro parenti stretti.

37. Giudizio dello sperimentatore secondo cui il soggetto non dovrebbe partecipare allo studio se presenta disturbi medici minori in corso o recenti (ad es. procedure, restrizioni e requisiti.

38. Soggetti non disposti a rispettare i requisiti dietetici nello studio come giudicato dallo sperimentatore.

39. Soggetti che non possono comunicare in modo affidabile con lo Sperimentatore o incaricato. 40. Pregresso trapianto di midollo osseo. 41. Trasfusione di sangue intero non impoverito di leucociti entro 120 giorni dalla data della raccolta del campione genetico.