AZD4076 在患有非酒精性脂肪肝的 2 型糖尿病患者中的应用。
评估 AZD4076 对患有非酒精性脂肪肝的 T2DM 受试者多次递增剂量给药后的安全性、耐受性、药代动力学和药效学的随机、单盲、安慰剂对照研究
这是一项在单一地点进行的 I/IIa 期、随机、单盲、安慰剂对照、多递增剂量研究。 该研究计划包括最多约 46 名患有 2 型糖尿病（HbA1c 7-11%）和非酒精性脂肪肝（肝脂肪含量 > = 8%）的二甲双胍单药治疗的可评估受试者。
计划了三个初始队列：
- 第 1 组：6 名接受 AZD4076 的受试者和 4 名接受安慰剂的受试者
- 队列 2：12 名接受 AZD4076 的受试者和 10 名接受安慰剂的受试者
- 第 3 组：10 名接受 AZD4076 的受试者和 10 名接受安慰剂的受试者，如果辍学率高于预期，则有可能增加额外的受试者
在 SRC 审查之前，额外的 2 个队列可能包括在研究中，每个队列由 18 名可评估的受试者组成。
该临床试验的主要目的是研究 AZD4076 在多次递增剂量皮下给药后的安全性和耐受性；使用带示踪技术的高胰岛素正常血糖钳夹评估 AZD4076 对全身胰岛素敏感性的影响；并使用磁共振成像评估 AZD4076 对肝脏脂肪含量的影响。 该试验的次要目标是表征 AZD4076 及其较长和较短代谢物的多剂量 PK，并评估达到稳态所需的时间和蓄积程度；评估 AZD4076 对 24 小时血糖的疗效；并评估 AZD4076 对稳态模型评估胰岛素抵抗 (HOMA-IR) 和松田指数的影响。
研究概览
详细说明
这是一项在单一地点进行的 I/IIa 期、随机、单盲、安慰剂对照、多递增剂量研究。 该研究计划纳入最多约 46 名接受二甲双胍单药治疗的 2 型糖尿病（HbA1c 7-11%）和非酒精性脂肪肝（肝脂肪含量 > = 8%）的可评估受试者
计划了三个初始队列：
- 第 1 组：6 名接受 AZD4076 的受试者和 4 名接受安慰剂的受试者
- 队列 2：12 名接受 AZD4076 的受试者和 10 名接受安慰剂的受试者
- 队列 3：10 名接受 AZD4076 的受试者和 10 名接受安慰剂的受试者，如果辍学率高于预期，则有可能增加额外的受试者。
在 SRC 审查之前，额外的 2 个队列可能包括在研究中，每个队列由 18 名可评估的受试者组成。
计划的研究包括一次筛选访视，然后是 12 次后续研究访视。 共有三个停留期：(1) 治疗的加载阶段（访问 2，第 -4 至 14 天），(2) 治疗的维持阶段（访问 6，第 42-43 天），以及 (3)研究药物首次给药后 8 周（第 9 次访视，第 53-56 天）。 研究药物的给药将在加载阶段的第 1、3、5、7 和 9 天进行；以及维护阶段的第 14、21、28、35 和 42 天。 在维持阶段之后，受试者将进行四次随访。
学习目标：
该临床试验的主要目的是研究 AZD4076 在多次递增剂量皮下给药后的安全性和耐受性；使用带示踪技术的高胰岛素正常血糖钳夹评估 AZD4076 对全身胰岛素敏感性的影响；并使用磁共振成像评估 AZD4076 对肝脏脂肪含量的影响。 该试验的次要目标是表征 AZD4076 及其较长和较短代谢物的多剂量 PK，并评估达到稳态所需的时间和蓄积程度；评估 AZD4076 对 24 小时血糖的疗效；并评估 AZD4076 对稳态模型评估胰岛素抵抗 (HOMA-IR) 和松田指数的影响。
研究人群：
参与本研究的受试者为年龄在 18-70 岁、体重指数 23-40 kg/m2、诊断为 T2DM 且控制不佳（HbA1C 7-11%）的成年男性和无生育潜力的女性接受稳定的二甲双胍治疗，并且患有肝脂肪变性（定义为每个 MRI 的肝脂肪含量 >=8%）。
治疗时间：
筛选访问将在研究药物给药前 42 天内进行。 治疗期的总长度为 6 周。 治疗期分为两个阶段：加载阶段，参与者将每隔一天接受一次研究药物，持续 9 天（第 1、3、5、7 和 9 天）；此后受试者将进入维持阶段，每周给药一次，持续四个星期（第 14、21、28、35 和 42 天）。 为确保安全，受试者将在研究药物的最后一剂给药后被随访约 5 个月。
研究产品、剂量和给药方式：
该研究将使用两种研究药物：AZD4076 和安慰剂。 两种药物都将在腹部皮下给药。
安全分析：
安全分析的主要结果是：不良事件、生命体征、安全实验室参数、心电图、遥测；和结构化的神经和身体检查，以及注射部位评估。 药效学参数将从钳夹程序、MRI、HOMA、OGTT 和 24 小时葡萄糖 AUC 生成的数据中导出。 对于药代动力学参数，将测量 AZD4076 及其代谢物的血浆和尿液浓度
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段1
参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准
- 在任何研究特定程序之前提供签署并注明日期的书面知情同意书。
- 无生育能力的男性或女性。
- 年龄 18-70 岁，有适合插管或重复静脉穿刺的静脉。
- BMI 23-40 公斤/平方米（含）。
- 诊断为 T2D (HbA1c 7-11%) 在筛查前至少用稳定剂量的二甲双胍治疗一个月。
- 肝脂肪变性≥8%。
排除标准
- 首次服用 IMP 后 4 周内出现任何有临床意义的疾病、医疗/外科手术或外伤。
- 肝病或肾病病史或存在（肝脂肪变性除外）。
- 存在急性增殖性视网膜病变或黄斑病变、严重的胃轻瘫和/或严重的神经病变，特别是自主神经病变。
- 在筛选前的最后 6 个月内发生有临床意义的心血管事件。
- 有重大神经或精神疾病/精神疾病的病史或存在（使用 C-SSRS 进行评估）。
- 最近 5 年内的恶性肿瘤病史，不包括基底细胞皮肤癌或宫颈原位癌的成功治疗。
- 怀疑或已知吉尔伯特综合症。
- 筛选期间确认卧位收缩压大于160mmHg或舒张压大于95mmHg。
- 在脂肪变性筛查的 MRI 评估之前的三个月内，可能影响研究读数（由研究者判断）的任何当前药物的变化（开始、剂量变化或停止）。 该标准不适用于偶尔使用的处方药。
10 在筛选前的最后三个月内使用抗糖尿病药（二甲双胍除外）治疗或在筛选前的 4 周内使用磺酰脲类 (SU) 药物治疗。
11. 在过去 3 个月内使用过或计划使用导致体重减轻的药物，正在或已经参加过减肥计划。
12.筛选前三个月内使用合成代谢类固醇和使用糖类固醇进行全身治疗。 关节内、局部和吸入类固醇是允许的。
13. 由研究者判断的临床化学、血液学或尿液分析结果的任何确认的临床显着异常。
14.血清乙型肝炎表面抗原（HBsAg）、丙型肝炎抗体和人类免疫缺陷病毒（HIV）筛查结果为阳性。
15. 证实血清肌酐大于 ULN。 16. 根据慢性肾脏病流行病学协作 (CKD-EPI) 方程式计算的确认 eGFR <60。
17.确认血小板计数超出正常范围。 18. 确认 ALT 或 AST 大于 1.5x ULN。 19. 确认总胆红素大于 ULN 20。 静息心电图节律、传导或形态的任何临床显着异常以及 12 导联心电图的任何临床显着异常，研究者认为这些异常可能会干扰对 QTc 间期变化的解释，包括异常的 ST-T 波形态，特别是在协议中定义的原发性铅或左心室肥大。
21. 男性 QTcF 延长 > 450 ms，女性 > 470 ms 或长 QT 综合征家族史。
22. PR(PQ) 间期缩短 < 120 ms（如果没有心室预激的证据，PR > 110 ms 但 < 120 ms 是可以接受的。
23. PR（PQ）间期延长（>240 ms）间歇性二度（温克巴赫睡眠时传导阻滞并不排斥）或三度房室传导阻滞，或房室分离。
24. 持续性或间歇性完全性束支传导阻滞 (BBB)，QRS > 120 毫秒。
25.根据研究者的判断，过去 5 年内已知或疑似有药物滥用史。
26. 吸烟 > 10 支香烟/天并且在研究期间无法遵守尼古丁限制。
27. 酗酒史或过量饮酒。 过量摄入的定义：男性平均每周摄入量 >14 杯/周或女性 >7 杯/周。 一杯酒相当于（12 克酒精）= 5 盎司（150 毫升）葡萄酒或 12 盎司（360 毫升）啤酒或 1.5 盎司（45 毫升）80 度蒸馏酒。
28. 在首次施用 IMP 之前，在筛查或入院时滥用药物筛查呈阳性，或在筛查或入院时酒精筛查呈阳性。
29.严重过敏/超敏反应史或持续的临床显着过敏/超敏反应，由研究者判断或对与 AZD4076 具有相似化学结构或类别的药物过敏史。
30. 根据研究者的判断，过量摄入含咖啡因的饮料或食物（例如，咖啡、茶）。
31. 在首次服用 IMP 前 3 周内使用过具有酶诱导特性的药物，例如圣约翰草。
32. 筛选后一个月内的血浆捐献或筛选前 56 天内的任何献血/失血 > 500 毫升。
33. 在本研究中服用 IMP 一个月内收到另一种新化学实体（定义为未获准上市的化合物）。 排除期从最后一次给药后一个月或最后一次就诊后一个月开始，以时间最长者为准。
34. 使用与 MRI 程序不兼容的植入物或设备。 35. 易受伤害的对象，例如，被拘留、受监护、受托保护的成年人，或根据政府或司法命令被送往某个机构。
36. 任何 Astra Zeneca、PROFIL INSTITUTE 或研究中心员工或其近亲的参与。
37. 研究者判断如果受试者有任何正在进行的或最近（即在筛选期间）可能干扰研究数据的解释或被认为不太可能遵守研究的轻微医疗投诉，则他们不应参加研究程序、限制和要求。
38. 根据研究者的判断，受试者不愿意遵守研究中的饮食要求。
39. 无法与研究者或指定人员可靠沟通的受试者。 40. 以前的骨髓移植。 41. 在基因样本采集之日起 120 天内进行非白细胞去除全血输注。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：单身的
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：治疗
这支队伍中的受试者将接受 AZD4076
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研究产品
其他名称：
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安慰剂比较：控制
这支队伍中的受试者将接受安慰剂
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控制
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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AZD4076 的安全性和耐受性通过评估不良事件参与者的数量
大体时间：从筛选到首次给药后 26 周
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评估多次递增剂量 AZD4076 的安全性和耐受性
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从筛选到首次给药后 26 周
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通过评估血压评估 AZD4076 的安全性和耐受性
大体时间：从筛选到首次给药后 26 周
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评估多次递增剂量 AZD4076 的安全性和耐受性
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从筛选到首次给药后 26 周
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通过脉搏评估 AZD4076 的安全性和耐受性
大体时间：从筛选到首次给药后 26 周
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评估多次递增剂量 AZD4076 的安全性和耐受性
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从筛选到首次给药后 26 周
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通过口腔温度评估 AZD4076 的安全性和耐受性
大体时间：从第 -2 天到第 42 天
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评估多次递增剂量 AZD4076 的安全性和耐受性
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从第 -2 天到第 42 天
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通过心电图读数评估 AZD4076 的安全性和耐受性
大体时间：从筛选到首次给药后 26 周
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评估多次递增剂量 AZD4076 的安全性和耐受性
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从筛选到首次给药后 26 周
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通过数字心电图读数评估 AZD4076 的安全性和耐受性
大体时间：第 1 天和第 42 天从给药前到给药后 24 小时
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评估多次递增剂量 AZD4076 的安全性和耐受性
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第 1 天和第 42 天从给药前到给药后 24 小时
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通过体格检查评估 AZD4076 的安全性和耐受性
大体时间：从筛选到首次给药后 26 周
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体检异常患者比例
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从筛选到首次给药后 26 周
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通过评估注射部位评估 AZD4076 的安全性和耐受性
大体时间：从第 1 天到第 42 天
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发生皮肤病学不良事件的患者百分比
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从第 1 天到第 42 天
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通过评估不良事件的数量来评估 AZD4076 的安全性和耐受性
大体时间：从筛选到首次给药后 26 周
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评估多次递增剂量 AZD4076 的安全性和耐受性
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从筛选到首次给药后 26 周
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通过血液学评估 AZD4076 的安全性和耐受性
大体时间：从筛选到首次给药后 26 周
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评估多次递增剂量 AZD4076 的安全性和耐受性
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从筛选到首次给药后 26 周
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通过临床化学评估 AZD4076 的安全性和耐受性
大体时间：从筛选到首次给药后 26 周
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在实验室测试中具有临床显着变化的患者百分比。
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从筛选到首次给药后 26 周
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通过尿液分析评估 AZD4076 的安全性和耐受性
大体时间：从筛选到首次给药后 26 周
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评估多次递增剂量 AZD4076 的安全性和耐受性
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从筛选到首次给药后 26 周
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高胰岛素钳夹时的葡萄糖输注速率
大体时间：第一剂后第 -1 天和第 56 天
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使用带示踪技术的高胰岛素正常血糖钳夹评估 AZD4076 对全身胰岛素敏感性的影响
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第一剂后第 -1 天和第 56 天
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根据 MRI 减少肝脏脂肪含量 (%)
大体时间：筛选和首次给药后 54 天
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使用磁共振成像评估 AZD4076 对肝脏脂肪含量的影响
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筛选和首次给药后 54 天
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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24小时葡萄糖曲线下面积
大体时间：第 -2 天和第 55 天
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评估 AZD4076 对 24 小时血糖的影响。
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第 -2 天和第 55 天
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红外光谱
大体时间：第 -2 天和第 55 天
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评估 AZD4076 对稳态模型评估胰岛素抵抗 (HOMA-IR) 的影响
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第 -2 天和第 55 天
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空腹内源性葡萄糖生成
大体时间：第 -1 天和第 56 天
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评估 AZD4076 对内源性葡萄糖生成 (EGP) 的影响。
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第 -1 天和第 56 天
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AZD4076 和较长和较短代谢物的 AUCt
大体时间：第 1 天和第 42 天给药
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通过时间曲线下面积表征 AZD4076 的药代动力学
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第 1 天和第 42 天给药
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松田指数
大体时间：第 -2 天和第 55 天
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评估 AZD4076 对 Matusda 指数的影响
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第 -2 天和第 55 天
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AZD4076 的 AUC0-24 以及更长和更短的代谢物
大体时间：第 1 天和第 42 天给药
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通过曲线下面积到 24 小时表征 AZD4076 的药代动力学
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第 1 天和第 42 天给药
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AZD4076 的 Cmax 以及更长和更短的代谢物
大体时间：第 1 天和第 42 天给药
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通过峰浓度表征 AZD4076 的药代动力学
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第 1 天和第 42 天给药
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AZD4076 的 Tmax 以及更长和更短的代谢物
大体时间：第 1 天和第 42 天给药
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通过达到峰值浓度的时间来表征 AZD4076 的药代动力学
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第 1 天和第 42 天给药
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AZD4076 和较长和较短代谢物的 CLR
大体时间：第 1 天和第 42 天
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通过清除率表征 AZD4076 的药代动力学
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第 1 天和第 42 天
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AZD4076 的 fe% 以及较长和较短的代谢物
大体时间：第 1 天和第 42 天给药
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通过尿液中排泄的分数表征 AZD4076 的药代动力学
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第 1 天和第 42 天给药
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AZD4076 和较长和较短代谢物的 Ae
大体时间：第 1 天和第 42 天给药
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通过尿液中排泄量表征 AZD4076 的药代动力学
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第 1 天和第 42 天给药
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合作者和调查者
赞助
调查人员
- 首席研究员：Linda Morrow, MD、ProSciento, Inc.
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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