AZD4076 bei Typ-2-Diabetikern mit nichtalkoholischer Fettlebererkrankung.

Einschlusskriterien

1. Bereitstellung einer unterschriebenen und datierten schriftlichen Einverständniserklärung vor studienspezifischen Verfahren.
2. Männer oder Frauen ohne gebärfähiges Potenzial.
3. Alter 18-70 Jahre mit geeigneten Venen für eine Kanülierung oder wiederholte Venenpunktion.
4. BMI 23-40 kg/m2 inklusive.
5. T2D-Diagnose (HbA1c 7-11 %), die mindestens einen Monat vor dem Screening mit einer stabilen Dosis Metformin behandelt wurde.
6. Lebersteatose von ≥8 %.

Ausschlusskriterien

1. Jede klinisch signifikante Krankheit, jeder medizinische/chirurgische Eingriff oder jedes Trauma innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Verabreichung von IMP.
2. Anamnese oder Vorliegen einer Leber- oder Nierenerkrankung (mit Ausnahme von Leberverfettung).
3. Vorliegen einer akuten proliferativen Retinopathie oder Makulopathie, schwerer Gastroparese und/oder schwerer Neuropathie, insbesondere autonomer Neuropathie.
4. Klinisch signifikantes kardiovaskuläres Ereignis innerhalb der letzten 6 Monate vor dem Screening.
5. Anamnese oder Vorliegen einer signifikanten neurologischen oder psychiatrischen Erkrankung/psychischen Erkrankung (wie anhand des C-SSRS beurteilt).
6. Bösartige Vorgeschichte innerhalb der letzten 5 Jahre, ausgenommen erfolgreiche Behandlung von Basalzell-Hautkarzinom oder In-situ-Karzinom des Gebärmutterhalses.
7. Verdacht auf oder bekanntes Gilbert-Syndrom.
8. Systolischer Blutdruck im Liegen über 160 mmHg oder diastolischer Blutdruck über 95 mmHg im Screening-Zeitraum bestätigt.
9. Änderungen in einer aktuellen Medikation (Beginn, Dosisänderung oder Beendigung), die sich innerhalb von drei Monaten vor der MRT-Beurteilung des Steatose-Screenings auf die Studienwerte auswirken können (wie vom Prüfarzt beurteilt). Das Kriterium gilt nicht für Medikamente, die zur gelegentlichen Anwendung verschrieben werden.

10 Behandlung mit Antidiabetika (außer Metformin) während der letzten drei Monate vor dem Screening oder Behandlung mit Sulfonylharnstoff (SU)-Medikamenten innerhalb der 4 Wochen vor dem Screening.

11. In den letzten 3 Monaten Drogen verwendet oder geplant haben, die zu Gewichtsverlust führen, an einem Gewichtsverlustprogramm teilgenommen oder teilgenommen haben.

12. Verwendung von anabolen Steroiden und systemische Behandlung mit Glucoosteroiden innerhalb von drei Monaten vor dem Screening. Intraartikuläre, topische und inhalative Steroide sind zulässig.

13. Alle bestätigten klinisch signifikanten Anomalien in der klinischen Chemie, Hämatologie oder den Ergebnissen der Urinanalyse, wie vom Ermittler beurteilt.

14. Jedes positive Ergebnis beim Screening auf Serum-Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg), Hepatitis-C-Antikörper und Humanes Immunschwächevirus (HIV).

15. Bestätigtes Serumkreatinin größer als der ULN. 16. Eine bestätigte eGFR <60, berechnet gemäß der Gleichung der Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI).

17. Bestätigte Thrombozytenzahl außerhalb des normalen Bereichs. 18. Bestätigter ALT oder AST größer als 1,5x ULN. 19. Bestätigtes Gesamtbilirubin größer als ULN 20. Alle klinisch signifikanten Anomalien in Rhythmus, Leitung oder Morphologie des Ruhe-EKGs und alle klinisch signifikanten Anomalien im 12-Kanal-EKG, wie vom Prüfarzt beurteilt, die die Interpretation von QTc-Intervall-Änderungen beeinträchtigen können, einschließlich abnormaler ST-T-Wellen-Morphologie , insbesondere in der im Protokoll definierten primären Ableitung oder linksventrikulären Hypertrophie.

21. Verlängertes QTcF > 450 ms bei Männern und > 470 ms bei Frauen oder Familienanamnese mit Long-QT-Syndrom.

22. PR(PQ)-Intervallverkürzung < 120 ms (PR > 110 ms, aber < 120 ms ist akzeptabel, wenn keine Hinweise auf eine ventrikuläre Präexzitation vorliegen).

23. PR (PQ)-Intervallverlängerung (> 240 ms) intermittierender zweiter (Wenckebach-Block im Schlaf ist nicht ausschließlich) oder AV-Block dritten Grades oder AV-Dissoziation.

24. Anhaltender oder intermittierender kompletter Schenkelblock (BBB) ​​mit QRS > 120 ms.

25. Bekannter oder vermuteter Drogenmissbrauch in den letzten 5 Jahren, wie vom Ermittler beurteilt.

26. Raucht > 10 Zigaretten/Tag und ist während der Studie nicht in der Lage, die Nikotinbeschränkung einzuhalten.

27. Vorgeschichte von Alkoholmissbrauch oder übermäßigem Alkoholkonsum. Definition einer übermäßigen Einnahme: eine durchschnittliche wöchentliche Einnahme von >14 Getränken/Woche für Männer oder >7 Getränke/Woche für Frauen. Ein Getränk entspricht (12 g Alkohol) = 5 Unzen (150 ml) Wein oder 12 Unzen (360 ml) Bier oder 1,5 Unzen (45 ml) 80 % destillierter Spirituosen.

28. Positives Screening auf Drogenmissbrauch beim Screening oder bei der Aufnahme in die Einheit oder positives Screening auf Alkohol beim Screening oder bei der Aufnahme in die Einheit vor der ersten Verabreichung von IMP.

29. Vorgeschichte einer schweren Allergie/Überempfindlichkeit oder anhaltende klinisch signifikante Allergie/Überempfindlichkeit, wie vom Prüfarzt beurteilt, oder Vorgeschichte von Überempfindlichkeit gegen Arzneimittel mit einer ähnlichen chemischen Struktur oder Klasse wie AZD4076.

30. Übermäßige Einnahme von koffeinhaltigen Getränken oder Speisen (z. B. Kaffee, Tee), wie vom Ermittler beurteilt.

31. Verwendung von Arzneimitteln mit enzyminduzierenden Eigenschaften wie Johanniskraut innerhalb von 3 Wochen vor der ersten Verabreichung von IMP.

32. Plasmaspende innerhalb eines Monats nach dem Screening oder jede Blutspende/Blutverlust > 500 ml während der 56 Tage vor dem Screening.

33. Hat innerhalb eines Monats nach der Verabreichung von IMP in dieser Studie eine weitere neue chemische Substanz (definiert als eine Verbindung, die nicht zur Vermarktung zugelassen wurde) erhalten. Die Ausschlussfrist beginnt einen Monat nach der letzten Dosis oder einen Monat nach dem letzten Besuch, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist.

34. Verwendung von Implantaten oder Geräten, die mit dem MRT-Verfahren nicht kompatibel sind. 35. Gefährdete Subjekte, z. B. in Haft gehaltene, geschützte Erwachsene unter Vormundschaft, Treuhänderschaft oder auf behördliche oder gerichtliche Anordnung in eine Einrichtung eingewiesen.

36. Beteiligung von Mitarbeitern von Astra Zeneca, PROFIL INSTITUTE oder Studienzentren oder deren nahen Verwandten.

37. Beurteilung des Ermittlers, dass der Proband nicht an der Studie teilnehmen sollte, wenn er irgendwelche laufenden oder kürzlich (d. h. während des Screening-Zeitraums) geringfügigen medizinischen Beschwerden hat, die die Interpretation der Studiendaten beeinträchtigen könnten oder als unwahrscheinlich angesehen werden, dass sie der Studie entsprechen Verfahren, Beschränkungen und Anforderungen.

38. Probanden, die nicht bereit sind, die Ernährungsanforderungen in der Studie einzuhalten, wie vom Ermittler beurteilt.

39. Subjekte, die nicht zuverlässig mit dem Ermittler oder Beauftragten kommunizieren können. 40. Vorherige Knochenmarktransplantation. 41. Transfusion von nicht leukozytendepletiertem Vollblut innerhalb von 120 Tagen nach dem Datum der Entnahme der genetischen Probe.