AZD4076 en sujetos diabéticos tipo 2 con enfermedad del hígado graso no alcohólico.

Criterios de inclusión

1. Provisión de consentimiento informado por escrito firmado y fechado antes de cualquier procedimiento específico del estudio.
2. Hombres o mujeres en edad fértil.
3. Edad 18-70 años con venas adecuadas para canulación o venopunción repetida.
4. IMC 23-40 kg/m2 inclusive.
5. DT2 diagnosticada (HbA1c 7-11 %) tratada con una dosis estable de metformina durante al menos un mes antes de la selección.
6. Esteatosis hepática ≥8%.

Criterio de exclusión

1. Cualquier enfermedad clínicamente significativa, procedimiento médico/quirúrgico o trauma dentro de las 4 semanas posteriores a la primera administración de IMP.
2. Antecedentes o presencia de enfermedad hepática o renal (a excepción de la esteatosis hepática).
3. Presencia de retinopatía proliferativa aguda o maculopatía, gastroparesia severa y/o neuropatía severa, en particular neuropatía autonómica.
4. Evento cardiovascular clínicamente significativo en los últimos 6 meses antes de la selección.
5. Antecedentes o presencia de enfermedades neurológicas o psiquiátricas/enfermedades mentales significativas (evaluadas mediante la C-SSRS).
6. Antecedentes de malignidad en los últimos 5 años, excluyendo el tratamiento exitoso de carcinoma de piel de células basales o carcinoma in situ de cuello uterino.
7. Sospecha o conocido síndrome de Gilbert.
8. Presión arterial sistólica en decúbito supino superior a 160 mmHg o presión arterial diastólica superior a 95 mmHg confirmada en el período de selección.
9. Cambios en cualquier medicamento actual (inicio, cambio de dosis o interrupción) que puedan afectar las lecturas del estudio (según lo juzgado por el investigador) dentro de los tres meses anteriores a la evaluación de detección de esteatosis por resonancia magnética. El criterio no se aplica a los medicamentos prescritos para uso ocasional.

10 Tratamiento con antidiabéticos (excepto metformina) durante los últimos tres meses previos a la selección o tratamiento con sulfonilureas (SU) dentro de las 4 semanas previas a la selección.

11. Usó o planeó usar drogas que causan pérdida de peso, participando o ha participado en un programa de pérdida de peso en los últimos 3 meses.

12. Uso de esteroides anabólicos y tratamiento sistémico con glucosteroides dentro de los tres meses anteriores a la selección. Los esteroides intraarticulares, tópicos e inhalados están permitidos.

13. Cualquier anomalía clínicamente significativa confirmada en los resultados de química clínica, hematología o análisis de orina, a juicio del investigador.

14. Cualquier resultado positivo en la detección del antígeno de superficie de la hepatitis B en suero (HBsAg), el anticuerpo de la hepatitis C y el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

15. Creatinina sérica confirmada superior al ULN. dieciséis. Una eGFR confirmada <60 calculada según la ecuación de la Colaboración Epidemiológica de la Enfermedad Renal Crónica (CKD-EPI).

17. Recuento de plaquetas confirmado fuera del rango normal. 18. ALT o AST confirmado superior a 1,5x LSN. 19 Bilirrubina total confirmada superior a ULN 20. Cualquier anormalidad clínicamente significativa en el ritmo, la conducción o la morfología del ECG en reposo y cualquier anormalidad clínicamente significativa en el ECG de 12 derivaciones, según lo considere el investigador, que pueda interferir con la interpretación de los cambios del intervalo QTc, incluida la morfología anormal de la onda ST-T , particularmente en el protocolo definido derivación primaria, o hipertrofia ventricular izquierda.

21. QTcF prolongado > 450 ms para hombres y > 470 ms para mujeres o antecedentes familiares de síndrome de QT prolongado.

22. Acortamiento del intervalo PR(PQ) < 120 ms (PR > 110 ms pero < 120 ms es aceptable si no hay evidencia de preexcitación ventricular.

23. Prolongación del intervalo PR (PQ) (> 240 ms) segundo intermitente (el bloqueo de Wenckebach durante el sueño no es exclusivo) o bloqueo AV de tercer grado, o disociación AV.

24. Bloqueo completo de rama del haz (BBB) ​​persistente o intermitente con QRS > 120 ms.

25. Historial conocido o sospechado de abuso de drogas en los últimos 5 años, según lo juzgado por el Investigador.

26. Fuma >10 cigarrillos/día y no puede cumplir con la restricción de nicotina durante el estudio.

27. Historial de abuso de alcohol o consumo excesivo de alcohol. Definición de ingesta excesiva: una ingesta semanal promedio de >14 tragos/semana para hombres o >7 tragos/semana para mujeres. Una bebida equivale a (12 g de alcohol) = 5 onzas (150 ml) de vino o 12 onzas (360 ml) de cerveza o 1,5 onzas (45 ml) de licor destilado de 80 grados.

28. Examen positivo de drogas de abuso en la evaluación o admisión a la unidad o examen positivo de alcohol en la evaluación o admisión a la unidad antes de la primera administración de IMP.

29. Antecedentes de alergia/hipersensibilidad grave o alergia/hipersensibilidad clínicamente significativa en curso, a juicio del investigador o antecedentes de hipersensibilidad a fármacos con una estructura química o clase similar a AZD4076.

30 Ingesta excesiva de bebidas o alimentos que contengan cafeína (p. ej., café, té), a juicio del investigador.

31 Uso de fármacos con propiedades inductoras de enzimas como la hierba de San Juan en las 3 semanas anteriores a la primera administración de IMP.

32. Donación de plasma en el plazo de un mes desde la selección o cualquier donación de sangre/pérdida de sangre > 500 ml durante los 56 días anteriores a la selección.

33. Ha recibido otra entidad química nueva (definida como un compuesto que no ha sido aprobado para su comercialización) dentro de un mes de la administración de IMP en este estudio. El período de exclusión comienza un mes después de la dosis final o un mes después de la última visita, lo que sea más largo.

34. Uso de implantes o dispositivos incompatibles con el procedimiento de resonancia magnética. 35. Sujetos vulnerables, por ejemplo, detenidos, adultos protegidos bajo tutela, tutela o internados en una institución por orden gubernativa o judicial.

36. Involucramiento de cualquier empleado de Astra Zeneca, PROFIL INSTITUTE o sitio de estudio o sus familiares cercanos.

37. El juicio del investigador de que el sujeto no debe participar en el estudio si tiene alguna queja médica menor en curso o reciente (es decir, durante el período de selección) que pueda interferir con la interpretación de los datos del estudio o se considere poco probable que cumpla con el estudio. procedimientos, restricciones y requisitos.

38. Sujetos que no estén dispuestos a cumplir con los requisitos dietéticos del estudio a juicio del investigador.

39. Sujetos que no pueden comunicarse de manera confiable con el Investigador o su designado. 40 Trasplante previo de médula ósea. 41. Transfusión de sangre completa sin depleción de leucocitos dentro de los 120 días posteriores a la fecha de recolección de la muestra genética.