AZD4076 chez les sujets diabétiques de type 2 atteints de stéatose hépatique non alcoolique.

Critère d'intégration

1. Fourniture d'un consentement éclairé écrit signé et daté avant toute procédure spécifique à l'étude.
2. Hommes ou femmes en âge de procréer.
3. Âge 18-70 ans avec des veines appropriées pour la canulation ou la ponction veineuse répétée.
4. IMC 23-40 kg/m2 inclus.
5. T2D diagnostiqué (HbA1c 7-11 %) traité avec une dose stable de metformine pendant au moins un mois avant le dépistage.
6. Stéatose hépatique ≥8 %.

Critère d'exclusion

1. Toute maladie cliniquement significative, intervention médicale/chirurgicale ou traumatisme dans les 4 semaines suivant la première administration d'IMP.
2. Antécédents ou présence de maladie hépatique ou rénale (à l'exception de la stéatose hépatique).
3. Présence d'une rétinopathie proliférative aiguë ou d'une maculopathie, d'une gastroparésie sévère et/ou d'une neuropathie sévère, en particulier d'une neuropathie autonome.
4. Événement cardiovasculaire cliniquement significatif au cours des 6 derniers mois précédant le dépistage.
5. Antécédents ou présence d'une maladie neurologique ou psychiatrique / maladie mentale importante (telle qu'évaluée à l'aide du C-SSRS).
6. Antécédents de malignité au cours des 5 dernières années, à l'exclusion du traitement réussi du carcinome basocellulaire de la peau ou du carcinome in situ du col de l'utérus.
7. Suspicion ou syndrome de Gilbert connu.
8. Pression artérielle systolique en décubitus supérieur à 160 mmHg ou tension artérielle diastolique supérieure à 95 mmHg confirmée pendant la période de dépistage.
9. Modifications de tout médicament actuel (initiation, changement de dose ou arrêt) susceptibles d'avoir un impact sur les lectures de l'étude (à en juger par l'investigateur) dans les trois mois précédant l'évaluation par IRM du dépistage de la stéatose. Le critère ne s'applique pas aux médicaments prescrits pour un usage occasionnel.

10 Traitement par antidiabétiques (à l'exception de la metformine) au cours des trois derniers mois précédant le dépistage ou traitement par sulfonylurée (SU) dans les 4 semaines précédant le dépistage.

11. A utilisé ou prévoit d'utiliser des médicaments qui causent une perte de poids, participant ou ayant participé à un programme de perte de poids au cours des 3 derniers mois.

12. Utilisation de stéroïdes anabolisants et traitement systémique avec des glucostéroïdes dans les trois mois précédant le dépistage. Les stéroïdes intra-articulaires, topiques et inhalés sont autorisés.

13. Toute anomalie cliniquement significative confirmée dans les résultats de chimie clinique, d'hématologie ou d'analyse d'urine, à en juger par l'investigateur.

14. Tout résultat positif au dépistage de l'antigène sérique de surface de l'hépatite B (HBsAg), des anticorps anti-hépatite C et du virus de l'immunodéficience humaine (VIH).

15. Créatinine sérique confirmée supérieure à la LSN. 16. Un eGFR confirmé <60 calculé selon l'équation de la Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI).

17. Numération plaquettaire confirmée en dehors de la plage normale. 18. ALT ou AST confirmé supérieur à 1,5x LSN. 19. Bilirubine totale confirmée supérieure à LSN 20. Toute anomalie cliniquement significative du rythme, de la conduction ou de la morphologie de l'ECG au repos et toute anomalie cliniquement significative de l'ECG à 12 dérivations, telle que considérée par l'investigateur, susceptible d'interférer avec l'interprétation des modifications de l'intervalle QTc, y compris la morphologie anormale de l'onde ST-T , en particulier dans le protocole défini plomb primaire, ou hypertrophie ventriculaire gauche.

21. QTcF prolongé > 450 ms pour les hommes et > 470 ms pour les femmes ou antécédents familiaux de syndrome du QT long.

22. Raccourcissement de l'intervalle PR(PQ) < 120 ms (PR > 110 ms mais < 120 ms est acceptable s'il n'y a aucun signe de pré-excitation ventriculaire.

23. Prolongation de l'intervalle PR (PQ) (> 240 ms) bloc AV intermittent du deuxième degré (le bloc de Wenckebach pendant le sommeil n'est pas exclusif) ou du troisième degré, ou dissociation AV.

24. Bloc de branche complet persistant ou intermittent (BBB) ​​avec QRS > 120 ms.

25. Antécédents connus ou suspectés d'abus de drogues au cours des 5 dernières années, à en juger par l'enquêteur.

26. Fume > 10 cigarettes/jour et incapable de se conformer à la restriction de nicotine pendant l'étude.

27. Antécédents d'abus d'alcool ou de consommation excessive d'alcool. Définition d'une consommation excessive : une consommation hebdomadaire moyenne de >14 verres/semaine pour les hommes ou >7 verres/semaine pour les femmes. Un verre équivaut à (12 g d'alcool) = 5 onces (150 ml) de vin ou 12 onces (360 ml) de bière ou 1,5 onces (45 ml) de spiritueux distillés à 80 degrés.

28. Dépistage positif pour les drogues d'abus au dépistage ou à l'admission à l'unité ou dépistage positif pour l'alcool au dépistage ou à l'admission à l'unité avant la première administration d'IMP.

29. Antécédents d'allergie/d'hypersensibilité sévère ou d'allergie/d'hypersensibilité cliniquement significative en cours, à en juger par l'investigateur ou antécédents d'hypersensibilité à des médicaments ayant une structure ou une classe chimique similaire à l'AZD4076.

30. Consommation excessive de boissons ou d'aliments contenant de la caféine (par exemple, café, thé), selon le jugement de l'enquêteur.

31. Utilisation de médicaments ayant des propriétés d'induction enzymatique comme le millepertuis dans les 3 semaines précédant la première administration d'IMP.

32. Don de plasma dans le mois suivant le dépistage ou tout don de sang/perte de sang > 500 ml au cours des 56 jours précédant le dépistage.

33. A reçu une autre nouvelle entité chimique (définie comme un composé dont la commercialisation n'a pas été approuvée) dans le mois suivant l'administration de l'IMP dans cette étude. La période d'exclusion commence un mois après la dernière dose ou un mois après la dernière visite, selon la période la plus longue.

34. Utilisation d'implants ou de dispositifs incompatibles avec la procédure d'IRM. 35. Sujets vulnérables, par exemple, maintenus en détention, adultes protégés sous tutelle, curatelle ou internés dans une institution par ordre gouvernemental ou judiciaire.

36. Implication de tout employé d'Astra Zeneca, de PROFIL INSTITUTE ou du site d'étude ou de leurs proches.

37. Jugement de l'investigateur selon lequel le sujet ne devrait pas participer à l'étude s'il a des problèmes médicaux mineurs en cours ou récents (c'est-à-dire pendant la période de dépistage) qui peuvent interférer avec l'interprétation des données de l'étude ou sont considérés comme peu susceptibles de se conformer à l'étude procédures, restrictions et exigences.

38. Sujets ne souhaitant pas se conformer aux exigences alimentaires de l'étude, telles que jugées par l'investigateur.

39. Sujets qui ne peuvent pas communiquer de manière fiable avec l'enquêteur ou la personne désignée. 40. Greffe de moelle osseuse antérieure. 41. Transfusion de sang total non déleucocyté dans les 120 jours suivant la date de prélèvement de l'échantillon génétique.