AZD2014 U pacientů s NF2 s progresivními nebo symptomatickými meningeomy

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít potvrzenou diagnózu neurofibromatózy 2 splněním kritérií National Institute of Health (NIH) nebo kritérií Manchesteru nebo detekcí kauzativní mutace v genu NF2.

• Účastníci musí mít progresivní nebo symptomatický meningiom. POZNÁMKA 1: Histologické potvrzení meningeomu není vyžadováno při nastavení kompatibilního radiografického vzhledu, POZNÁMKA 2: progrese je definována jako zvýšení cílového objemu meningeomu ≥ 20 % NEBO ≥ 3 mm během posledních 2 let.

  -- Subjekty musí mít cílový meningiom, který není vhodný k operaci z důvodu preference pacienta nebo vysokého rizika chirurgických komplikací

• Účastníci musí být ochotni a schopni podstupovat pravidelné MRI vyšetření mozku
• Pacienti musí mít měřitelné onemocnění, definované jako alespoň jeden meningiom ≥ 1,0 ml, který lze přesně změřit kontrastním kraniálním MRI skenem, provedeným do 28 dnů od registrace studie.
• Předchozí chirurgická resekce a radiační terapie pro progresivní meningeom nejsou pro zařazení do studie vyžadovány.
• Pacienti museli podstoupit méně než 3 předchozí chemoterapeutické režimy pro progresivní meningeom.
• Pacienti užívající dexamethason musí být podle názoru ošetřujícího lékaře schopni léčit alternativními kortikosteroidy, jako je prednison, prednisolon nebo methylprednisolon.
• Pacienti musí mít k dispozici archivní parafínový nádorový blok dostatečný k vytvoření alespoň 20 neobarvených preparátů; nebo, pokud není k dispozici parafínový nádorový blok, alespoň 20 neobarvených sklíček.
• Věk ≥ 18 let v době zápisu do studia.
• Stav výkonu ECOG ≤ 2 (Karnofsky ≥ 60 %) bez zhoršení během předchozích 2 týdnů
• Předpokládaná délka života delší než 3 měsíce

• Do 14 dnů od registrace do studie musí mít účastníci normální funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

  • leukocyty ≥3 000/mcL
  • absolutní počet neutrofilů ≥1 500/mcL
  • hemoglobin ≥90 g/l
  • krevní destičky ≥100 000/mcl
  • celkový bilirubin ≤ 1,5 x ústavní horní hranice normálu
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × institucionální horní hranice normálu
  • Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ústavní horní hranice normálu současně s clearance kreatininu ≥ 50 ml/min (měřeno nebo vypočteno Cockcroftovou a Gaultovou rovnicí), potvrzení clearance kreatininu je vyžadováno pouze tehdy, když je kreatinin > 1,5 x ULN
  • Protein v moči ≤1+ na měrce moči (pokud je při prvním testu vidět 2+, opakujte test alespoň po 24 hodinách)
  • PT/INR/PTT (aPTT) <1,5x institucionální horní hranice normálu
• Účinky AZD2014 na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu a protože je známo, že látky inhibující kinázu mTOR jsou teratogenní, pacientky musí být ochotny používat 2 formy vysoce účinné antikoncepce (standardy na instituci) od doby screeningu do 4 týdnů po ukončení studie, nesmí kojit a musí mít negativní těhotenský test před zahájením dávkování, pokud je v plodném věku, nebo musí mít důkaz o neplodnosti splněním jednoho z následujících kritérií při screeningu: (1) ženy po menopauze, definované jako ženy starší starší 50 let a amenoreu po dobu nejméně 12 měsíců po ukončení všech exogenních hormonálních terapií, nebo (2) ženy mladší 50 let, které trpí amenoreou alespoň 12 měsíců po ukončení exogenní hormonální léčby a mají sérové ​​folikuly hladiny stimulačního hormonu (FSH) a luteinizačního hormonu (LH) v postmenopauzálním rozmezí pro instituci. Alternativně musí mít ženy dokumentaci o nevratné chirurgické sterilizaci hysterektomií, bilaterální ooforektomií nebo bilaterální salpingektomií, ale nikoli tubární ligací.
• Muži by měli být buď chirurgicky sterilní, nebo by měli být ochotni používat účinnou bariérovou metodu antikoncepce během studie a po dobu 16 týdnů po poslední dávce studijní léčby, pokud jsou sexuálně aktivní se ženou ve fertilním věku. Pokud tak neučiníte dříve, bude pacientům mužského pohlaví, kteří si přejí mít děti, doporučeno skladování spermatu před podáním AZD2014.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas před jakýmikoli specifickými postupy studie, odběrem vzorků a analýzami.
• Schopnost polykat a uchovávat perorální léky

Kritéria vyloučení:

• Předchozí chemoterapie, biologická terapie, radiační terapie, androgeny, thalidomid, imunoterapie, jiná protinádorová léčiva do 21 dnů od zahájení studijní léčby (nezahrnuje paliativní radioterapii v ohniskových místech). Předchozí použití zkoumané terapie monoklonálními protilátkami během 3 měsíců nebo předchozí použití nitrosomočovin nebo mitomycinu C během 6 týdnů. Pacienti se museli zotavit z akutní toxicity v důsledku radioterapie.
• S výjimkou alopecie by jakákoli nevyřešená toxicita z předchozí protinádorové léčby (kromě kortikosteroidů) neměla být vyšší než CTCAE (verze 4.0) stupně 1 v době vstupu do studie.
• Velký chirurgický zákrok do 4 týdnů před vstupem do studie (s výjimkou umístění cévního vstupu) nebo menší chirurgický zákrok (s výjimkou biopsií nádoru) do 14 dnů od první dávky studijní léčby
• Účast v jiné klinické studii s hodnoceným přípravkem během posledních 21 dnů.
• Anamnéza přecitlivělosti na aktivní nebo neaktivní pomocné látky AZD2014 nebo léky s podobnou chemickou strukturou nebo třídou jako AZD2014.
• Expozice silným nebo středně silným inhibitorům nebo induktorům CYP3A4/5, Pgp (MDR1) a BCRP, pokud jsou podány během uvedených vymývacích období před první dávkou studijní léčby (viz Příloha B)
• Vystavení citlivým substrátům nebo substrátům s úzkým terapeutickým rozsahem enzymů metabolizujících léky CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 nebo přenašečů léků Pgp (MDR1), BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 a OCT2 během příslušného vymývacího období (minimálně 5 x hlášený poločas eliminace) před první dávkou studijní léčby (viz příloha B)
• Jakékoli hemopoetické růstové faktory (např. filgrastim [faktor stimulující kolonie granulocytů; G-CSF], sargramostim [faktor stimulující kolonie granulocytů a makrofágů; GM-CSF]) během 14 dnů před podáním studijní léčby.
• Předběžná léčba jinými inhibitory mTOR může být povolena a měla by být prodiskutována pro každý protokol a typ nádoru zvlášť
• Současná refrakterní nauzea a zvracení, malabsorpční syndrom, onemocnění významně ovlivňující gastrointestinální funkce, resekce žaludku nebo tenkého střeva, symptomatické zánětlivé onemocnění střev nebo ulcerózní kolitida nebo částečná nebo úplná střevní obstrukce.
• Předchozí progrese meningeomu během léčby jinými inhibitory mTORC1/2 (nikoli však inhibitory mTORC1, jako je everolimus nebo jiné rapalogy)
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie, těžké jaterní poškození, intersticiální plicní onemocnění (bilaterální, difuzní, parenchymální onemocnění plic), nekontrolované chronické onemocnění ledvin (glomerulonefritida , nefrotický syndrom, Fanconiho syndrom nebo renální tubulární acidóza), aktuální nestabilní nebo nekompenzované respirační nebo srdeční stavy, nekontrolovaná hypertenze, aktivní krvácivá diatéza, aktivní infekce hepatitidy B nebo C, známá aktivní infekce virem lidské imunodeficience (HIV) nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování studijních požadavků. Screening na chronické stavy není nutný.
• Anamnéza jiných malignit, s výjimkou: Malignity léčené s kurativním záměrem a bez přítomnosti žádné známé aktivní nemoci po dobu ≥ 5 let před první dávkou studovaného léku, u níž ošetřující lékař pociťoval nízké riziko recidivy, (2) adekvátně léčené ne melanomová rakovina kůže nebo lentigo maligna bez známek onemocnění, (3) adekvátně léčený karcinom in situ bez známek onemocnění nebo (4) sledovaná rakovina prostaty Gleason 6.

• Pacienti, kteří v současnosti nebo v předchozích 12 měsících prodělali některý z následujících postupů nebo stavů:

  • bypass koronární tepny
  • angioplastika
  • cévní stent
  • infarkt myokardu
  • angina pectoris
  • městnavé srdeční selhání New York Heart Association stupeň ≥2 (komorové arytmie vyžadující nepřetržitou léčbu)
  • supraventrikulární arytmie včetně fibrilace síní, které jsou nekontrolované
  • hemoragická nebo trombotická mrtvice, včetně přechodných ischemických záchvatů nebo jakéhokoli jiného krvácení do centrálního nervového systému
  • Anamnéza zneužívání drog nebo alkoholu podle posouzení vyšetřovatele
• Abnormální echokardiogram (ECHO) nebo sken s vícenásobnou akvizicí (MUGA) na začátku (ejekční frakce levé komory [LVEF] < 55 %. Při provádění MUGA se použije vhodná korekce.
• Preexistující onemocnění ledvin včetně glomerulonefritidy, nefritického syndromu, Fanconiho syndromu nebo renální tubulární acidózy
• Průměrný klidový korigovaný QT interval (QTc), vypočítaný pomocí Fridericiova vzorce, > 470 ms získaný ze 3 elektrokardiogramů (EKG), rodinná nebo osobní anamnéza syndromu dlouhého nebo krátkého QT, Brugadova syndromu nebo známá anamnéza prodloužení QTc nebo Torsade de Pointes do 12 měsíce od vstupu pacienta do studie
• Pacienti s diabetem typu I nebo nekontrolovaným typem II (HbA1c >8 % hodnoceno lokálně) podle posouzení zkoušejícího nebo Abnormální hodnota glukózy nalačno definovaná jako >126 mg/dl (>7 mmol/L).
• Souběžně podávané léky, o kterých je známo, že prodlužují QT interval, nebo s faktory, které zvyšují riziko prodloužení QTc nebo riziko arytmických příhod (jako je srdeční selhání, hypokalémie, vrozený syndrom dlouhého QT intervalu, rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu nebo nevysvětlitelná náhlá smrt do 40 let- věku).
• Očkováno živými, atenuovanými vakcínami do 4 týdnů po první dávce studovaného léku.
• Úsudek zkoušejícího, že pacient není vhodný pro účast ve studii a že je nepravděpodobné, že by pacient dodržoval studijní postupy, omezení a požadavky. Poznámka: Do této klinické studie by neměli být zařazeni pacienti, u kterých je pravděpodobné, že budou během prvního roku léčby vyžadovat operaci nebo ozařování nádorů souvisejících s NF2.
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože AZD2014 je látka inhibující mTORC1/2 s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků. Vzhledem k tomu, že existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí sekundární k léčbě matky s AZD2014, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena AZD2014.
• HIV pozitivní účastníci na kombinované antiretrovirové terapii nejsou vhodní kvůli potenciálu farmakokinetických interakcí s AZD2014. Kromě toho jsou tito účastníci vystaveni zvýšenému riziku smrtelných infekcí, když jsou léčeni terapií potlačující dřeň.
• Zapojení do plánování a/nebo provádění studie (platí pro AstraZeneca, zaměstnance CRO a/nebo zaměstnance CPU)