AZD2014 진행성 또는 증상성 수막종이 있는 NF2 환자에서

포함 기준:

• 환자는 NIH(National Institute of Health) 기준 또는 맨체스터 기준을 충족하거나 NF2 유전자에서 원인 돌연변이를 검출하여 신경섬유종증 2 진단을 확인해야 합니다.

• 참가자는 진행성 또는 증상이 있는 수막종이 있어야 합니다. 참고 1: 호환되는 방사선학적 외관 설정에서는 수막종의 조직학적 확인이 필요하지 않습니다. 참고 2: 진행은 지난 2년 동안 대상 수막종 부피가 ≥ 20% 또는 ≥ 3mm 증가한 것으로 정의됩니다.

  -- 피험자는 환자의 선호도 또는 수술 합병증의 위험이 높아 수술이 불가능한 대상 수막종을 가지고 있어야 합니다.

• 참가자는 뇌의 정기적인 MRI 스캔을 받을 의향과 능력이 있어야 합니다.
• 환자는 연구 등록 후 28일 이내에 수행된 조영 증강 두개골 MRI 스캔으로 정확하게 측정할 수 있는 1.0ml 이상의 수막종으로 정의되는 측정 가능한 질병이 있어야 합니다.
• 진행성 수막종에 대한 사전 수술 절제 및 방사선 요법은 연구 등록에 필요하지 않습니다.
• 환자는 진행성 수막종에 대해 이전에 3회 미만의 화학 요법을 받았어야 합니다.
• 덱사메타손을 투여받는 환자는 치료 의사의 의견에 따라 프레드니손, 프레드니솔론 또는 메틸프레드니솔론과 같은 대체 코르티코스테로이드로 치료할 수 있어야 합니다.
• 환자는 적어도 20개의 염색되지 않은 슬라이드를 생성하기에 충분한 보관용 파라핀 종양 블록을 가지고 있어야 합니다. 또는 파라핀 종양 블록을 사용할 수 없는 경우 최소 20개의 염색되지 않은 슬라이드.
• 연구 등록 당시 연령 ≥ 18세.
• 지난 2주 동안 악화되지 않은 ECOG 활동 상태 ≤2(Karnofsky ≥60%)
• 3개월 이상의 기대 수명

• 연구 등록 후 14일 이내에 참가자는 아래에 정의된 대로 정상적인 장기 및 골수 기능을 가져야 합니다.

  • 백혈구 ≥3,000/mcL
  • 절대호중구수 ≥1,500/mcL
  • 헤모글로빈 ≥90g/L
  • 혈소판 ≥100,000/mcL
  • 총 빌리루빈 ≤1.5 x 제도적 정상 상한
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2.5 × 제도적 정상 상한치
  • 혈청 크레아티닌 ≤1.5 x 크레아티닌 청소율 ≥50 mL/min(Cockcroft 및 Gault 방정식으로 측정 또는 계산)과 동시 정상의 기관 상한, 크레아티닌 청소율 확인은 크레아티닌 >1.5xULN인 경우에만 필요합니다.
  • 소변 딥스틱의 소변 단백질 ≤1+(첫 번째 검사에서 2+가 보이면 최소 24시간 후에 다시 검사)
  • PT/INR/PTT (aPTT) < 1.5x 제도 상한 정상
• 발달중인 인간 태아에 대한 AZD2014의 영향은 알려져 있지 않습니다. 이러한 이유로 그리고 mTOR 키나아제 억제제가 최기형성을 유발하는 것으로 알려져 있기 때문에 여성 환자는 스크리닝 시점부터 연구 중단 후 4주까지 두 가지 형태의 매우 효과적인 피임법(기관 표준에 따라)을 기꺼이 사용해야 하며 모유 수유를 해서는 안 됩니다. 가임기의 경우 투여 시작 전에 음성 임신 검사를 받아야 하거나 스크리닝 시 다음 기준 중 하나를 충족하여 비임신 가능성의 증거가 있어야 합니다. 50세 이상이고 모든 외인성 호르몬 치료 중단 후 최소 12개월 동안 무월경, 또는 (2) 외인성 호르몬 치료 중단 후 최소 12개월 동안 무월경 상태이고 혈청 난포가 있는 50세 미만 여성 자극 호르몬(FSH) 및 황체 형성 호르몬(LH) 수치가 기관의 폐경 후 범위입니다. 대안으로, 여성은 난관 결찰이 아니라 자궁절제술, 양측 난소절제술 또는 양측 난관절제술에 의한 비가역적 외과적 멸균에 대한 문서를 가지고 있어야 합니다.
• 남성 환자는 외과적으로 불임이거나 연구 기간 동안 및 가임 여성과 성적으로 왕성한 경우 연구 치료의 마지막 투여 후 16주 동안 효과적인 장벽 피임법을 사용할 의향이 있어야 합니다. 이전에 수행하지 않은 경우, AZD2014를 투여하기 전에 정자 보관은 아이를 갖기를 원하는 남성 환자에게 권장됩니다.
• 연구 특정 절차, 샘플링 및 분석 전에 서면 사전 동의 문서를 이해할 수 있는 능력 및 서명할 의지.
• 경구 약물을 삼키고 유지하는 능력

제외 기준:

• 이전 화학 요법, 생물학적 요법, 방사선 요법, 안드로겐, 탈리도마이드, 면역 요법, 연구 치료 시작 21일 이내에 다른 항암제(초점 부위의 완화적 방사선 요법 제외). 3개월 이내에 연구용 단클론 항체 요법의 이전 사용 또는 6주 이내에 니트로소우레아 또는 미토마이신 C의 이전 사용. 환자는 방사선 요법으로 인한 급성 독성에서 회복되어야 합니다.
• 탈모증을 제외하고, 이전의 항종양 치료(코르티코스테로이드 제외)에서 해결되지 않은 독성은 연구 시작 시점에 CTCAE(버전 4.0) 등급 1보다 크지 않아야 합니다.
• 연구 시작 전 4주 이내에 대수술(혈관 접근 배치 제외) 또는 연구 치료제의 첫 투여 후 14일 이내에 경미한 수술(종양 생검 제외)
• 지난 21일 동안 조사 제품을 사용한 다른 임상 연구에 참여했습니다.
• AZD2014의 활성 또는 비활성 부형제 또는 AZD2014와 화학 구조 또는 클래스가 유사한 약물에 대한 과민증의 병력.
• CYP3A4/5, Pgp(MDR1) 및 BCRP의 강력하거나 중간 정도의 억제제 또는 유도제에 노출(부록 B 참조)
• 적절한 휴약 기간(최소 5 x 보고된 제거 반감기) 연구 치료제의 첫 번째 투여 전(부록 B 참조)
• 연구 치료를 받기 전 14일 이내의 모든 조혈 성장 인자(예: 필그라스팀[과립구 콜로니 자극 인자; G-CSF], 사르그라모스팀[과립구-대식세포 콜로니 자극 인자; GM-CSF]).
• 다른 mTOR 억제제를 사용한 전처리가 허용될 수 있으며 각 프로토콜 및 종양 유형에 대해 별도로 논의해야 합니다.
• 현재 난치성 메스꺼움 및 구토, 흡수장애 증후군, 위장 기능에 현저한 영향을 미치는 질병, 위 또는 소장의 절제, 증상이 있는 염증성 장 질환 또는 궤양성 대장염, 또는 부분 또는 전체 장 폐쇄.
• 다른 mTORC1/2 억제제로 치료하는 동안 이전의 수막종 진행
• 진행 중이거나 활성 감염, 증상이 있는 울혈성 심부전, 불안정 협심증, 심장 부정맥, 중증 간 장애, 간질성 폐질환(양측성, 미만성, 실질 폐질환), 통제되지 않는 만성 신장 질환(사구체신염)을 포함하되 이에 국한되지 않는 통제되지 않는 병발성 질병 , 신증후군, 판코니 증후군 또는 신세뇨관 산증), 현재 불안정하거나 보상되지 않는 호흡기 또는 심장 상태, 조절되지 않는 고혈압, 활동성 출혈 체질, 활동성 B형 또는 C형 간염 감염, 알려진 활동성 인체 면역결핍 바이러스(HIV) 감염 또는 정신 질환/사회적 질병 연구 요건 준수를 제한하는 상황. 만성 질환에 대한 선별 검사는 필요하지 않습니다.
• 다음을 제외한 다른 악성 종양의 병력: 치료 목적으로 치료되고 연구 약물의 첫 번째 투여 전 ≥5년 동안 알려진 활성 질병이 없고 치료 의사에 의해 재발 위험이 낮은 것으로 느껴지는 악성 종양, (2) 적절하게 치료된 비- 질병의 증거가 없는 흑색종 피부암 또는 악성 흑자, (3) 질병의 증거 없이 적절하게 치료된 상피내 암종, 또는 (4) 관찰 중인 글리슨 6 전립선암.

• 현재 또는 지난 12개월 동안 다음 절차 또는 상태 중 하나를 경험한 환자:

  • 관상동맥우회술
  • 혈관성형술
  • 혈관 스텐트
  • 심근 경색증
  • 협심증
  • 울혈성 심부전 New York Heart Association Grade ≥2(지속적인 치료가 필요한 심실성 부정맥)
  • 조절되지 않는 심방세동을 포함한 상심실성 부정맥
  • 일시적인 허혈성 발작 또는 기타 중추신경계 출혈을 포함한 출혈성 또는 혈전성 뇌졸중
  • 조사관이 판단하는 약물 남용 또는 알코올 남용 이력
• 기준선에서 비정상 심초음파(ECHO) 또는 다중 게이트 획득 스캔(MUGA)(좌심실 박출률[LVEF] <55%. MUGA를 수행하는 경우 사용할 적절한 수정입니다.
• 사구체신염, 신증후군, 판코니 증후군 또는 신세뇨관 산증을 포함한 기존의 신장 질환
• Fridericia의 공식을 사용하여 계산된 평균 휴식 교정 QT 간격(QTc), 3개의 심전도(ECG)에서 얻은 > 470msec, 길거나 짧은 QT 증후군의 가족 또는 개인 병력, Brugada 증후군 또는 QTc 연장의 알려진 병력 또는 12 이내의 Torsade de Pointes 연구에 들어간 환자의 개월
• 연구자가 판단한 I형 당뇨병 또는 통제되지 않은 II형(국소적으로 평가된 HbA1c >8%) 또는 >126mg/dL(>7mmol/L)로 정의된 비정상적인 공복 혈당 값을 가진 환자.
• QT 간격을 연장하는 것으로 알려진 병용 약물, 또는 QTc 연장 위험 또는 부정맥 사건(예: 심부전, 저칼륨혈증, 선천성 긴 QT 증후군, 긴 QT 증후군의 가족력 또는 40세 미만의 설명되지 않는 급사)의 위험을 증가시키는 요인과 함께 사용하는 약물 시대의).
• 연구 약물의 첫 번째 투여 후 4주 이내에 약독화 생백신으로 예방접종.
• 환자가 연구에 참여하기에 부적합하고 환자가 연구 절차, 제한 및 요구 사항을 준수할 가능성이 없다는 조사자의 판단. 참고: 연구자의 의견에 따라 치료 첫 해 동안 NF2 관련 종양에 대한 수술이나 방사선이 필요할 가능성이 있는 환자는 이 임상 시험에 등록해서는 안 됩니다.
• AZD2014는 최기형성 또는 유산 효과의 가능성이 있는 mTORC1/2 억제제이기 때문에 임산부는 이 연구에서 제외되었습니다. AZD2014로 어머니를 치료한 후 수유 중인 영아에게 이차적인 부작용에 대한 알려지지 않았지만 잠재적인 위험이 있기 때문에 어머니가 AZD2014로 치료받는 경우 모유 수유를 중단해야 합니다.
• 조합 항레트로바이러스 요법에 대한 HIV 양성 참가자는 AZD2014와의 약동학적 상호작용 가능성 때문에 부적격입니다. 또한 이러한 참가자는 골수 억제 요법으로 치료할 때 치명적인 감염 위험이 증가합니다.
• 연구 계획 및/또는 수행에 관여(AstraZeneca, CRO 직원 및/또는 CPU 직원 모두에게 적용됨)