AZD2014 chez les patients NF2 atteints de méningiomes progressifs ou symptomatiques

Critère d'intégration:

• Les patients doivent avoir un diagnostic confirmé de neurofibromatose 2 en remplissant les critères du National Institute of Health (NIH) ou de Manchester, ou en détectant une mutation causale dans le gène NF2.

• Les participants doivent avoir un méningiome progressif ou symptomatique. REMARQUE 1 : la confirmation histologique du méningiome n'est pas requise dans le cadre d'un aspect radiographique compatible, REMARQUE 2 : la progression est définie comme une augmentation du volume cible du méningiome ≥ 20 % OU ≥ 3 mm au cours des 2 dernières années.

  -- Les sujets doivent avoir un méningiome cible qui ne se prête pas à la chirurgie en raison de la préférence du patient ou du risque élevé de complications chirurgicales

• Les participants doivent être disposés et capables de subir des examens IRM réguliers du cerveau
• Les patients doivent avoir une maladie mesurable, définie comme au moins un méningiome ≥ 1,0 ml pouvant être mesuré avec précision par IRM crânienne à contraste amélioré, réalisée dans les 28 jours suivant l'inscription à l'étude.
• Une résection chirurgicale et une radiothérapie préalables pour le méningiome progressif ne sont pas requises pour l'inscription à l'étude.
• Les patients doivent avoir reçu moins de 3 schémas de chimiothérapie antérieurs pour un méningiome évolutif.
• Les patients recevant de la dexaméthasone doivent pouvoir être traités avec des corticostéroïdes alternatifs tels que la prednisone, la prednisolone ou la méthylprednisolone selon l'avis du médecin traitant.
• Les patients doivent disposer d'un bloc tumoral de paraffine d'archivage suffisant pour générer au moins 20 lames non colorées ; ou, si un bloc tumoral en paraffine n'est pas disponible, au moins 20 lames non colorées.
• Âge ≥ 18 ans au moment de l'inscription à l'étude.
• Statut de performance ECOG ≤2 (Karnofsky ≥60%) sans détérioration au cours des 2 semaines précédentes
• Espérance de vie supérieure à 3 mois

• Dans les 14 jours suivant l'inscription à l'étude, les participants doivent avoir une fonction normale des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :

  • leucocytes ≥3 000/mcL
  • nombre absolu de neutrophiles ≥1 500/mcL
  • hémoglobine ≥90 g/L
  • plaquettes ≥100 000/mcL
  • bilirubine totale ≤ 1,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × limite supérieure institutionnelle de la normale
  • Créatinine sérique ≤ 1,5 x la limite supérieure de la normale de l'établissement avec une clairance de la créatinine ≥ 50 mL/min (mesurée ou calculée par l'équation de Cockcroft et Gault), la confirmation de la clairance de la créatinine n'est requise que lorsque la créatinine est > 1,5 x LSN
  • Protéine urinaire ≤ 1+ sur la bandelette urinaire (si 2+ observé au premier test, refaire le test au moins 24 heures plus tard)
  • PT/INR/PTT (aPTT) < 1,5 x la limite supérieure institutionnelle de la normale
• Les effets d'AZD2014 sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison et parce que les agents inhibiteurs de la mTOR kinase sont connus pour être tératogènes, les patientes doivent être disposées à utiliser 2 formes de contraception hautement efficaces (selon les normes de l'établissement) à partir du moment du dépistage jusqu'à 4 semaines après l'arrêt de l'étude, ne doivent pas allaiter et doit avoir un test de grossesse négatif avant le début du traitement si elle est en âge de procréer ou doit avoir des preuves de non-procréation en remplissant l'un des critères suivants lors du dépistage : (1) les femmes ménopausées, définies comme les femmes âgées de plus de de moins de 50 ans et en aménorrhée depuis au moins 12 mois après l'arrêt de tous les traitements hormonaux exogènes, ou, (2) les femmes de moins de 50 ans en aménorrhée depuis au moins 12 mois après l'arrêt des traitements hormonaux exogènes, et présentant des follicules sériques taux d'hormone stimulante (FSH) et d'hormone lutéinisante (LH) dans la plage postménopausique pour l'établissement. Alternativement, les femmes doivent avoir une preuve de stérilisation chirurgicale irréversible par hystérectomie, ovariectomie bilatérale ou salpingectomie bilatérale, mais pas de ligature des trompes.
• Les patients de sexe masculin doivent être chirurgicalement stériles ou disposés à utiliser une méthode de contraception barrière efficace pendant l'étude et pendant 16 semaines après la dernière dose du traitement à l'étude s'ils sont sexuellement actifs avec une femme en âge de procréer. Si cela n'a pas été fait auparavant, le stockage du sperme avant de recevoir AZD2014 sera conseillé aux patients de sexe masculin souhaitant avoir des enfants.
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document de consentement éclairé écrit avant toute procédure, échantillonnage et analyse spécifiques à l'étude.
• Capacité d'avaler et de retenir des médicaments oraux

Critère d'exclusion:

• Chimiothérapie antérieure, thérapie biologique, radiothérapie, androgènes, thalidomide, immunothérapie, autres agents anticancéreux dans les 21 jours suivant le début du traitement à l'étude (sans compter la radiothérapie palliative sur les sites focaux). Utilisation antérieure d'un traitement expérimental par anticorps monoclonaux dans les 3 mois, ou utilisation antérieure de nitrosourées ou de mitomycine C dans les 6 semaines. Les patients doivent avoir récupéré d'une toxicité aiguë due à la radiothérapie.
• À l'exception de l'alopécie, toute toxicité non résolue des traitements antitumoraux antérieurs (à l'exclusion des corticostéroïdes) ne doit pas être supérieure au grade 1 CTCAE (version 4.0) au moment de l'entrée dans l'étude.
• Chirurgie majeure dans les 4 semaines précédant l'entrée dans l'étude (à l'exclusion de la mise en place d'un accès vasculaire) ou chirurgie mineure (à l'exclusion des biopsies tumorales) dans les 14 jours suivant la première dose du traitement à l'étude
• Participation à une autre étude clinique avec un produit expérimental au cours des 21 derniers jours.
• Antécédents d'hypersensibilité aux excipients actifs ou inactifs d'AZD2014 ou à des médicaments ayant une structure ou une classe chimique similaire à AZD2014.
• Exposition à des inhibiteurs ou inducteurs puissants ou modérés du CYP3A4/5, de la Pgp (MDR1) et de la BCRP si pris dans les périodes de sevrage indiquées avant la première dose du traitement à l'étude (voir annexe B)
• Exposition à des substrats sensibles ou à marge thérapeutique étroite des enzymes métabolisant les médicaments CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ou des transporteurs de médicaments Pgp (MDR1), BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 et OCT2 pendant la période de sevrage appropriée (au moins 5 x demi-vie d'élimination rapportée) avant la première dose du traitement à l'étude (voir annexe B)
• Tout facteur de croissance hématopoïétique (par exemple, filgrastim [facteur de stimulation des colonies de granulocytes ; G-CSF], sargramostim [facteur de stimulation des colonies de granulocytes-macrophages ; GM-CSF]) dans les 14 jours précédant le traitement de l'étude.
• Le prétraitement avec d'autres inhibiteurs de mTOR peut être autorisé et doit être discuté séparément pour chaque protocole et type de tumeur
• Nausées et vomissements réfractaires actuels, syndrome de malabsorption, maladie affectant de manière significative la fonction gastro-intestinale, résection de l'estomac ou de l'intestin grêle, maladie intestinale inflammatoire symptomatique ou colite ulcéreuse, ou occlusion intestinale partielle ou complète.
• Progression antérieure du méningiome pendant le traitement avec d'autres inhibiteurs de mTORC1/2 (mais pas les inhibiteurs de mTORC1 tels que l'évérolimus ou d'autres rapalogues)
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, infection en cours ou active, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, angor instable, arythmie cardiaque, insuffisance hépatique sévère, maladie pulmonaire interstitielle (maladie pulmonaire parenchymateuse bilatérale, diffuse), maladies rénales chroniques non contrôlées (glomérulonéphrite , syndrome néphrotique, syndrome de Fanconi ou acidose tubulaire rénale), affections respiratoires ou cardiaques instables ou non compensées, hypertension non contrôlée, diathèses hémorragiques actives, infection active par l'hépatite B ou C, infection active connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou maladie psychiatrique/sociale situations qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude. Le dépistage des maladies chroniques n'est pas obligatoire.
• Antécédents d'autres tumeurs malignes, sauf : tumeur maligne traitée avec une intention curative et sans maladie active connue présente pendant ≥ 5 ans avant la première dose du médicament à l'étude et considérée comme à faible risque de récidive par le médecin traitant, (2) traitement non mélanome cancer de la peau ou lentigo maligna sans signe de maladie, (3) carcinome in situ traité de manière adéquate sans signe de maladie, ou (4) cancer de la prostate Gleason 6 sous observation.

• Patients ayant subi l'une des procédures ou affections suivantes actuellement ou au cours des 12 mois précédents :

  • pontage de l'artère coronaire
  • angioplastie
  • stent vasculaire
  • infarctus du myocarde
  • angine de poitrine
  • insuffisance cardiaque congestive Grade ≥2 de la New York Heart Association (arythmies ventriculaires nécessitant un traitement continu)
  • arythmies supraventriculaires, y compris la fibrillation auriculaire, qui ne sont pas contrôlées
  • accident vasculaire cérébral hémorragique ou thrombotique, y compris les accidents ischémiques transitoires ou tout autre saignement du système nerveux central
  • Antécédents de toxicomanie ou d'alcoolisme, à en juger par l'enquêteur
• Échocardiogramme anormal (ECHO) ou balayage d'acquisition multi-fenêtres (MUGA) au départ (fraction d'éjection ventriculaire gauche [FEVG] < 55 %). Correction appropriée à utiliser si un MUGA est effectué.
• Maladie rénale préexistante, y compris glomérulonéphrite, syndrome néphritique, syndrome de Fanconi ou acidose tubulaire rénale
• Intervalle QT corrigé moyen au repos (QTc), calculé à l'aide de la formule de Fridericia, > 470 msec obtenu à partir de 3 électrocardiogrammes (ECG), antécédents familiaux ou personnels de syndrome du QT long ou court, de syndrome de Brugada ou d'antécédents connus d'allongement de l'intervalle QTc ou de torsades de pointes dans les 12 ans mois de l'entrée du patient dans l'étude
• Patients atteints de diabète de type I ou de type II non contrôlé (HbA1c > 8 % évaluée localement) à en juger par l'investigateur ou une glycémie à jeun anormale définie comme > 126 mg/dL (>7 mmol/L).
• Médicaments concomitants connus pour allonger l'intervalle QT, ou avec des facteurs qui augmentent le risque d'allongement de l'intervalle QTc ou le risque d'événements arythmiques (tels que l'insuffisance cardiaque, l'hypokaliémie, le syndrome du QT long congénital, les antécédents familiaux de syndrome du QT long ou la mort subite inexpliquée de moins de 40 ans - de l'âge).
• Vacciné avec des vaccins vivants atténués dans les 4 semaines suivant la première dose du médicament à l'étude.
• Jugement de l'investigateur selon lequel le patient n'est pas apte à participer à l'étude et il est peu probable que le patient se conforme aux procédures, restrictions et exigences de l'étude. Remarque : les patients susceptibles de nécessiter une intervention chirurgicale ou une radiothérapie pour des tumeurs liées à la NF2 au cours de la première année de traitement, de l'avis de l'investigateur, ne doivent pas être inclus dans cet essai clinique.
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car AZD2014 est un agent inhibiteur de mTORC1/2 avec un potentiel d'effets tératogènes ou abortifs. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par AZD2014, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par AZD2014.
• Les participants séropositifs sous traitement antirétroviral combiné ne sont pas éligibles en raison du potentiel d'interactions pharmacocinétiques avec AZD2014. De plus, ces participants courent un risque accru d'infections mortelles lorsqu'ils sont traités avec une thérapie suppressive de la moelle osseuse.
• Implication dans la planification et/ou la conduite de l'étude (s'applique à la fois à AstraZeneca, au personnel du CRO et/ou au personnel de la CPU)