AZD2014 em pacientes com NF2 com meningiomas progressivos ou sintomáticos

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter um diagnóstico confirmado de neurofibromatose 2 pelo cumprimento dos critérios do National Institute of Health (NIH) ou critérios de Manchester, ou pela detecção de uma mutação causadora no gene NF2.

• Os participantes devem ter meningioma progressivo ou sintomático. NOTA 1: A confirmação histológica do meningioma não é necessária no cenário de aparência radiográfica compatível, NOTA 2: a progressão é definida como um aumento no volume alvo do meningioma ≥ 20% OU ≥ 3 mm durante os últimos 2 anos.

  -- Os indivíduos devem ter um meningioma alvo que não seja passível de cirurgia devido à preferência do paciente ou alto risco de complicações cirúrgicas

• Os participantes devem estar dispostos e aptos a passar por ressonâncias magnéticas regulares do cérebro
• Os pacientes devem ter doença mensurável, definida como pelo menos um meningioma ≥ 1,0 ml que pode ser medido com precisão por ressonância magnética craniana com contraste, realizada dentro de 28 dias após o registro do estudo.
• A ressecção cirúrgica prévia e a radioterapia para o meningioma progressivo não são necessárias para a inscrição no estudo.
• Os pacientes devem ter recebido menos de 3 regimes de quimioterapia anteriores para meningioma progressivo.
• Os pacientes que recebem dexametasona devem poder ser tratados com corticosteroides alternativos, como prednisona, prednisolona ou metilprednisolona, ​​na opinião do médico assistente.
• Os pacientes devem ter disponível um bloco tumoral de parafina de arquivo suficiente para gerar pelo menos 20 lâminas não coradas; ou, se um bloco tumoral de parafina não estiver disponível, pelo menos 20 lâminas não coradas.
• Idade ≥ 18 anos no momento da inscrição no estudo.
• Estado de desempenho ECOG ≤2 (Karnofsky ≥60%) sem deterioração nas últimas 2 semanas
• Esperança de vida superior a 3 meses

• Dentro de 14 dias após o registro no estudo, os participantes devem ter funções normais de órgãos e medulas, conforme definido abaixo:

  • leucócitos ≥3.000/mcL
  • contagem absoluta de neutrófilos ≥1.500/mcL
  • hemoglobina ≥90 g/L
  • plaquetas ≥100.000/mcL
  • bilirrubina total ≤1,5 ​​x limite superior institucional de normal
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × limite superior institucional do normal
  • Creatinina sérica ≤1,5 ​​x limite superior institucional de normal concomitante com depuração de creatinina ≥50 mL/min (medida ou calculada pela equação de Cockcroft e Gault), a confirmação da depuração de creatinina só é necessária quando a creatinina é >1,5xULN
  • Proteína na urina ≤1+ na vareta de urina (se 2+ visto no primeiro teste, teste novamente pelo menos 24 horas depois)
  • PT/INR/PTT (aPTT) <1,5x limite superior institucional do normal
• Os efeitos do AZD2014 no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esse motivo e porque os agentes inibidores da mTOR quinase são conhecidos por serem teratogênicos, as pacientes do sexo feminino devem estar dispostas a usar 2 formas de contracepção altamente eficazes (de acordo com os padrões da instituição) desde o momento da triagem até 4 semanas após a interrupção do estudo, não devem estar amamentando e deve ter um teste de gravidez negativo antes do início da dosagem se tiver potencial para engravidar ou deve ter evidência de não potencial para engravidar preenchendo um dos seguintes critérios na triagem: (1) mulheres pós-menopáusicas, definidas como mulheres com mais de com mais de 50 anos e amenorreica por pelo menos 12 meses após a interrupção de todos os tratamentos hormonais exógenos, ou, (2) mulheres com menos de 50 anos de idade que tenham estado amenorreicas por pelo menos 12 meses após a interrupção de tratamentos hormonais exógenos e tenham folículo sérico níveis de hormônio estimulante (FSH) e hormônio luteinizante (LH) na faixa pós-menopausa para a instituição. Alternativamente, as mulheres devem ter documentação de esterilização cirúrgica irreversível por histerectomia, ooforectomia bilateral ou salpingectomia bilateral, mas não laqueadura tubária.
• Os pacientes do sexo masculino devem ser cirurgicamente estéreis ou dispostos a usar um método contraceptivo de barreira eficaz durante o estudo e por 16 semanas após a última dose do tratamento do estudo, se forem sexualmente ativos com uma mulher com potencial para engravidar. Se não for feito anteriormente, o armazenamento de esperma antes de receber AZD2014 será aconselhado a pacientes do sexo masculino com desejo de ter filhos.
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito antes de qualquer procedimento específico do estudo, amostragem e análises.
• Capacidade de engolir e reter medicação oral

Critério de exclusão:

• Quimioterapia prévia, terapia biológica, radioterapia, andrógenos, talidomida, imunoterapia, outros agentes anticancerígenos dentro de 21 dias após o início do tratamento do estudo (não incluindo radioterapia paliativa em locais focais). Uso prévio de uma terapia de anticorpos monoclonais em investigação dentro de 3 meses, ou uso prévio de nitrosoureas ou mitomicina C dentro de 6 semanas. Os pacientes devem ter recuperado da toxicidade aguda devido à radioterapia.
• Com exceção da alopecia, quaisquer toxicidades não resolvidas de tratamentos antitumorais anteriores (excluindo corticosteróides) não devem ser superiores a CTCAE (Versão 4.0) Grau 1 no momento da entrada no estudo.
• Grande cirurgia dentro de 4 semanas antes da entrada no estudo (excluindo colocação de acesso vascular), ou pequena cirurgia (excluindo biópsias de tumor) dentro de 14 dias após a primeira dose do tratamento do estudo
• Participação em outro estudo clínico com um produto experimental durante os últimos 21 dias.
• História de hipersensibilidade a excipientes ativos ou inativos de AZD2014 ou medicamentos com estrutura ou classe química semelhante a AZD2014.
• Exposição a inibidores ou indutores potentes ou moderados de CYP3A4/5, Pgp (MDR1) e BCRP se tomados dentro dos períodos de washout declarados antes da primeira dose do tratamento do estudo (consulte o Apêndice B)
• Exposição a substratos sensíveis ou de faixa terapêutica estreita das enzimas metabolizadoras de drogas CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ou dos transportadores de drogas Pgp (MDR1), BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 e OCT2 dentro do período de wash-out apropriado (mínimo de 5 x meia-vida de eliminação relatada) antes da primeira dose do tratamento do estudo (consulte o Apêndice B)
• Quaisquer fatores de crescimento hematopoiético (por exemplo, filgrastim [fator estimulante de colônias de granulócitos; G-CSF], sargramostim [fator estimulante de colônias de granulócitos-macrófagos; GM-CSF]) dentro de 14 dias antes de receber o tratamento do estudo.
• O pré-tratamento com outros inibidores de mTOR pode ser permitido e deve ser discutido para cada protocolo e tipo de tumor separadamente
• Náuseas e vômitos refratários atuais, síndrome de má absorção, doença que afeta significativamente a função gastrointestinal, ressecção do estômago ou intestino delgado, doença inflamatória intestinal sintomática ou colite ulcerativa ou obstrução intestinal parcial ou completa.
• Progressão anterior do meningioma durante o tratamento com outros inibidores de mTORC1/2 (mas não inibidores de mTORC1, como everolimo ou outros rapálogos)
• Doença intercorrente não controlada incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou em curso, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca, insuficiência hepática grave, doença pulmonar intersticial (doença pulmonar pulmonar difusa bilateral), doenças renais crônicas não controladas (glomerulonefrite , síndrome nefrótica, síndrome de Fanconi ou acidose tubular renal), condições respiratórias ou cardíacas instáveis ​​ou descompensadas, hipertensão não controlada, diáteses hemorrágicas ativas, infecção ativa por hepatite B ou C, infecção ativa conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou doença psiquiátrica/social situações que limitariam o cumprimento dos requisitos do estudo. A triagem para condições crônicas não é necessária.
• História de outras malignidades, exceto: Malignidade tratada com intenção curativa e sem doença ativa conhecida presente por ≥5 anos antes da primeira dose do medicamento do estudo e considerada de baixo risco de recorrência pelo médico assistente, (2) não tratada adequadamente câncer de pele melanoma ou lentigo maligno sem evidência de doença, (3) carcinoma in situ adequadamente tratado sem evidência de doença ou (4) câncer de próstata Gleason 6 sob observação.

• Pacientes que passaram por qualquer um dos seguintes procedimentos ou condições atualmente ou nos últimos 12 meses:

  • Ponte de safena
  • angioplastia
  • stent vascular
  • infarto do miocárdio
  • angina de peito
  • insuficiência cardíaca congestiva Grau ≥2 da New York Heart Association (arritmias ventriculares que requerem terapia contínua)
  • arritmias supraventriculares, incluindo fibrilação atrial, que são descontroladas
  • acidente vascular cerebral hemorrágico ou trombótico, incluindo ataques isquêmicos transitórios ou qualquer outro sangramento do sistema nervoso central
  • Histórico de abuso de drogas ou abuso de álcool, conforme julgado pelo Investigador
• Ecocardiograma anormal (ECO) ou varredura de aquisição multi-gated (MUGA) na linha de base (fração de ejeção do ventrículo esquerdo [LVEF] <55%. Correção apropriada a ser usada se um MUGA for realizado.
• Doença renal pré-existente, incluindo glomerulonefrite, síndrome nefrítica, síndrome de Fanconi ou acidose tubular renal
• Intervalo QT médio corrigido em repouso (QTc), calculado usando a fórmula de Fridericia, > 470 ms obtidos de 3 eletrocardiogramas (ECGs), história pessoal ou familiar de síndrome de QT longo ou curto, síndrome de Brugada ou história conhecida de prolongamento de QTc ou Torsade de Pointes em 12 meses da entrada do paciente no estudo
• Pacientes com Diabetes Tipo I ou Tipo II não controlado (HbA1c >8% avaliada localmente) conforme avaliado pelo Investigador ou valor de glicose em jejum anormal definido como >126 mg/dL (>7 mmol/L).
• Medicamentos concomitantes conhecidos por prolongar o intervalo QT ou com fatores que aumentam o risco de prolongamento do QTc ou risco de eventos arrítmicos (como insuficiência cardíaca, hipocalemia, síndrome congênita do QT longo, história familiar de síndrome do QT longo ou morte súbita inexplicada antes dos 40 anos). de idade).
• Vacinado com vacinas vivas atenuadas dentro de 4 semanas após a primeira dose do medicamento do estudo.
• Julgamento do investigador de que o paciente não é adequado para participar do estudo e é improvável que o paciente cumpra os procedimentos, restrições e requisitos do estudo. Observação: os pacientes que provavelmente precisarão de cirurgia ou radiação para tumores relacionados a NF2 durante o primeiro ano de tratamento, na opinião do investigador, não devem ser incluídos neste ensaio clínico.
• As mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque o AZD2014 é um agente inibidor de mTORC1/2 com potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com AZD2014, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com AZD2014.
• Participantes HIV positivos em terapia antirretroviral combinada são inelegíveis devido ao potencial de interações farmacocinéticas com AZD2014. Além disso, esses participantes correm maior risco de infecções letais quando tratados com terapia supressora da medula.
• Envolvimento no planejamento e/ou condução do estudo (aplica-se à equipe da AstraZeneca, CRO e/ou equipe da CPU)