AZD2014 Hos NF2-pasienter med progressive eller symptomatiske meningeomer

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må ha en bekreftet diagnose av neurofibromatosis 2 ved å oppfylle National Institute of Health (NIH) kriterier eller Manchester-kriterier, eller ved påvisning av en forårsakende mutasjon i NF2-genet.

• Deltakerne må ha progressiv eller symptomatisk meningeom. MERKNAD 1: Histologisk bekreftelse av meningeom er ikke nødvendig i innstillingen av kompatibelt radiografisk utseende, MERK 2: progresjon er definert som en økning i målmeningeomvolum ≥ 20 % ELLER ≥ 3 mm i løpet av de siste 2 årene.

  -- Forsøkspersonene må ha et målmeningeom som ikke er mottakelig for kirurgi på grunn av pasientens preferanser eller høy risiko for kirurgiske komplikasjoner

• Deltakerne må være villige og i stand til å gjennomgå regelmessige MR-undersøkelser av hjernen
• Pasienter må ha målbar sykdom, definert som minst ett meningeom ≥ 1,0 ml som kan måles nøyaktig ved kontrastforsterket kranial MR-skanning, utført innen 28 dager etter studieregistrering.
• Forutgående kirurgisk reseksjon og strålebehandling for progressiv meningeom er ikke nødvendig for studieregistrering.
• Pasienter må ha mottatt mindre enn 3 tidligere kjemoterapiregimer for progressiv meningeom.
• Pasienter som får deksametason må kunne behandles med alternative kortikosteroider som prednison, prednisolon eller metylprednisolon etter den behandlende legens mening.
• Pasienter må ha tilgjengelig en arkivparafintumorblokk som er tilstrekkelig til å generere minst 20 ufargede lysbilder; eller, hvis en parafintumorblokk ikke er tilgjengelig, minst 20 ufargede objektglass.
• Alder ≥ 18 år ved studieopptakstidspunktet.
• ECOG-ytelsesstatus ≤2 (Karnofsky ≥60%) uten forverring i løpet av de siste 2 ukene
• Forventet levetid på mer enn 3 måneder

• Innen 14 dager etter studieregistrering må deltakerne ha normal organ- og margfunksjon som definert nedenfor:

  • leukocytter ≥3000/mcL
  • absolutt nøytrofiltall ≥1500/mcL
  • hemoglobin ≥90 g/L
  • blodplater ≥100 000/mcL
  • total bilirubin ≤1,5 ​​x institusjonell øvre normalgrense
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × institusjonell øvre normalgrense
  • Serumkreatinin ≤1,5 ​​x institusjonell øvre normalgrense samtidig med kreatininclearance ≥50 mL/min (målt eller beregnet ved Cockcroft og Gault-ligningen), bekreftelse av kreatininclearance er kun nødvendig når kreatinin er >1,5xULN
  • Urinprotein ≤1+ på urinpeilepinne (hvis 2+ sett på første test, test på nytt minst 24 timer senere)
  • PT/INR/PTT (aPTT) <1,5x institusjonell øvre normalgrense
• Effekten av AZD2014 på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn og fordi mTOR-kinasehemmere er kjent for å være teratogene, må kvinnelige pasienter være villige til å bruke 2 former for svært effektiv prevensjon (per institusjonsstandarder) fra tidspunktet for screening til 4 uker etter avsluttet studie, må ikke amme. og må ha en negativ graviditetstest før start av dosering hvis de er i fertil alder eller må ha bevis for ikke-fertil potensiale ved å oppfylle ett av følgende kriterier ved screening: (1) postmenopausale kvinner, definert som enten kvinner i alderen eldre enn 50 år og amenoré i minst 12 måneder etter opphør av alle eksogene hormonbehandlinger, eller, (2) kvinner under 50 år som har vært amenoréiske i minst 12 måneder etter opphør av eksogene hormonbehandlinger, og har serumfollikkel- nivåer av stimulerende hormon (FSH) og luteiniserende hormon (LH) i postmenopausal området for institusjonen. Alternativt må kvinner ha dokumentasjon på irreversibel kirurgisk sterilisering ved hysterektomi, bilateral oophorektomi eller bilateral salpingektomi, men ikke tubal ligering.
• Mannlige pasienter bør enten være kirurgisk sterile eller villige til å bruke en effektiv barrieremetode for prevensjon under studien og i 16 uker etter siste dose av studiebehandlingen dersom de er seksuelt aktive med en kvinne i fertil alder. Hvis det ikke er gjort tidligere, vil oppbevaring av sæd før mottak av AZD2014 bli rådet til mannlige pasienter med et ønske om å få barn.
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument før eventuelle studiespesifikke prosedyrer, prøvetaking og analyser.
• Evne til å svelge og beholde orale medisiner

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere kjemoterapi, biologisk terapi, strålebehandling, androgener, thalidomid, immunterapi, andre kreftmidler innen 21 dager etter oppstart av studiebehandling (ikke inkludert palliativ strålebehandling på fokale steder). Tidligere bruk av monoklonalt antistoffbehandling innen 3 måneder, eller tidligere bruk av nitrosourea eller mitomycin C innen 6 uker. Pasienter må ha kommet seg etter akutt toksisitet på grunn av strålebehandling.
• Med unntak av alopecia, bør eventuelle uløste toksisiteter fra tidligere antitumorbehandlinger (unntatt kortikosteroider) ikke være høyere enn CTCAE (versjon 4.0) grad 1 på tidspunktet for studiestart.
• Større kirurgi innen 4 uker før inntreden i studien (ekskludert plassering av vaskulær tilgang), eller mindre kirurgi (unntatt tumorbiopsier) innen 14 dager etter første dose av studiebehandlingen
• Deltakelse i en annen klinisk studie med et undersøkelsesprodukt i løpet av de siste 21 dagene.
• Anamnese med overfølsomhet overfor aktive eller inaktive hjelpestoffer av AZD2014 eller legemidler med lignende kjemisk struktur eller klasse som AZD2014.
• Eksponering for potente eller moderate hemmere eller induktorer av CYP3A4/5, Pgp (MDR1) og BCRP hvis tatt innenfor de angitte utvaskingsperiodene før den første dosen av studiebehandlingen (se vedlegg B)
• Eksponering for sensitive eller smale terapeutiske substrater av legemiddelmetaboliserende enzymer CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 eller medikamenttransportørene Pgp (MDR1), BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 og OCT2 innen passende utvaskingsperiode (a minimum utvaskingsperioden) x rapportert eliminasjonshalveringstid) før den første dosen av studiebehandlingen (se vedlegg B)
• Eventuelle hemopoietiske vekstfaktorer (f.eks. filgrastim [granulocyttkolonistimulerende faktor; G-CSF], sargramostim [granulocytt-makrofagkolonistimulerende faktor; GM-CSF]) innen 14 dager før studiebehandling.
• Forbehandling med andre mTOR-hemmere kan tillates og bør diskuteres for hver protokoll og tumortype separat
• Nåværende refraktær kvalme og oppkast, malabsorpsjonssyndrom, sykdom som signifikant påvirker gastrointestinal funksjon, reseksjon av mage eller tynntarm, symptomatisk inflammatorisk tarmsykdom eller ulcerøs kolitt, eller delvis eller fullstendig tarmobstruksjon.
• Tidligere meningeomprogresjon under behandling med andre mTORC1/2-hemmere (men ikke mTORC1-hemmere som everolimus eller andre rapaloger)
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, alvorlig nedsatt leverfunksjon, interstitiell lungesykdom (bilateral, diffus, parenkymal lungesykdom), ukontrollerte kroniske nyresykdommer ( , nefrotisk syndrom, Fanconi-syndrom eller renal tubulær acidose), nåværende ustabile eller ukompenserte luftveis- eller hjertetilstander, ukontrollert hypertensjon, aktive blødningsdiateser, aktiv hepatitt B- eller C-infeksjon, kjent aktivt humant immunsviktvirus (HIV)-infeksjon eller psykiatrisk sykdom/sosial sykdom situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav. Screening for kroniske lidelser er ikke nødvendig.
• Anamnese med andre maligniteter, unntatt: Malignitet behandlet med kurativ hensikt og uten kjent aktiv sykdom tilstede i ≥5 år før den første dosen av studiemedikamentet og følte seg med lav risiko for tilbakefall av behandlende lege, (2) adekvat behandlet ikke- melanom hudkreft eller lentigo maligna uten tegn på sykdom, (3) tilstrekkelig behandlet karsinom in situ uten tegn på sykdom, eller (4) Gleason 6 prostatakreft under observasjon.

• Pasienter som har opplevd noen av følgende prosedyrer eller tilstander for tiden eller i løpet av de foregående 12 månedene:

  • koronar bypass graft
  • angioplastikk
  • vaskulær stent
  • hjerteinfarkt
  • angina pectoris
  • kongestiv hjertesvikt New York Heart Association Grade ≥2 (ventrikulære arytmier som krever kontinuerlig behandling)
  • supraventrikulære arytmier inkludert atrieflimmer, som er ukontrollerte
  • hemorragisk eller trombotisk slag, inkludert forbigående iskemiske angrep eller andre blødninger fra sentralnervesystemet
  • Historie om narkotikamisbruk eller alkoholmisbruk, som bedømt av etterforskeren
• Unormalt ekkokardiogram (ECHO) eller multi-gated acquisition scan (MUGA) ved baseline (venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon [LVEF] <55 %. Passende korreksjon som skal brukes hvis en MUGA utføres.
• Eksisterende nyresykdom inkludert glomerulonefritt, nefritisk syndrom, Fanconi-syndrom eller renal tubulær acidose
• Gjennomsnittlig hvilekorrigert QT-intervall (QTc), beregnet ved hjelp av Fridericias formel, > 470 msek hentet fra 3 elektrokardiogrammer (EKG), familie eller personlig historie med lang eller kort QT-syndrom, Brugada-syndrom eller kjent historie med QTc-forlengelse eller Torsade de Pointes innen 12 måneder etter at pasienten deltok i studien
• Pasienter med diabetes type I eller ukontrollert type II (HbA1c >8 % vurdert lokalt) som bedømt av etterforskeren eller unormal fastende glukoseverdi definert som >126 mg/dL (>7 mmol/L).
• Samtidig medisinering som er kjent for å forlenge QT-intervallet, eller med faktorer som øker risikoen for QTc-forlengelse eller risiko for arytmiske hendelser (som hjertesvikt, hypokalemi, medfødt langt QT-syndrom, familiehistorie med langt QT-syndrom eller uforklarlig plutselig død under 40 år- av alder).
• Vaksinert med levende, svekkede vaksiner innen 4 uker etter den første dosen av studiemedikamentet.
• Vurdering fra etterforskeren om at pasienten er uegnet til å delta i studien og det er usannsynlig at pasienten vil overholde studieprosedyrer, restriksjoner og krav. Merk: Pasienter som sannsynligvis vil trenge kirurgi eller stråling for NF2-relaterte svulster i løpet av det første behandlingsåret etter etterforskerens mening, bør ikke delta i denne kliniske studien.
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi AZD2014 er et mTORC1/2-hemmer med potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for uønskede hendelser hos ammende spedbarn sekundært til behandling av moren med AZD2014, bør amming avbrytes dersom moren behandles med AZD2014.
• HIV-positive deltakere på antiretroviral kombinasjonsbehandling er ikke kvalifisert på grunn av potensialet for farmakokinetiske interaksjoner med AZD2014. I tillegg har disse deltakerne økt risiko for dødelige infeksjoner når de behandles med margsuppressiv terapi.
• Involvering i planleggingen og/eller gjennomføringen av studien (gjelder både AstraZeneca, CRO-ansatte og/eller ansatte ved CPU)