AZD2014 у пациентов с NF2 с прогрессирующими или симптоматическими менингиомами

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь подтвержденный диагноз нейрофиброматоза 2 в соответствии с критериями Национального института здравоохранения (NIH) или Манчестерскими критериями или путем обнаружения причинной мутации в гене NF2.

• Участники должны иметь прогрессирующую или симптоматическую менингиому. ПРИМЕЧАНИЕ 1: Гистологическое подтверждение менингиомы не требуется при сопоставимых рентгенологических проявлениях. ПРИМЕЧАНИЕ 2: прогрессирование определяется как увеличение объема целевой менингиомы ≥ 20% ИЛИ ≥ 3 мм в течение последних 2 лет.

  - Субъекты должны иметь целевую менингиому, которая не поддается хирургическому вмешательству из-за предпочтений пациента или высокого риска хирургических осложнений.

• Участники должны быть готовы и способны регулярно проходить МРТ головного мозга.
• Пациенты должны иметь измеримое заболевание, определяемое как минимум одна менингиома ≥ 1,0 мл, которая может быть точно измерена с помощью МРТ головного мозга с контрастным усилением, выполненного в течение 28 дней после регистрации в исследовании.
• Предшествующая хирургическая резекция и лучевая терапия прогрессирующей менингиомы не требуются для включения в исследование.
• Пациенты должны были получить менее 3 предшествующих режимов химиотерапии по поводу прогрессирующей менингиомы.
• Пациенты, получающие дексаметазон, должны быть в состоянии лечиться альтернативными кортикостероидами, такими как преднизолон, преднизолон или метилпреднизолон, по мнению лечащего врача.
• Пациенты должны иметь в наличии архивный парафиновый блок опухоли, достаточный для получения не менее 20 неокрашенных предметных стекол; или, если парафиновый блок опухоли недоступен, не менее 20 неокрашенных предметных стекол.
• Возраст ≥ 18 лет на момент зачисления в исследование.
• Функциональный статус по ECOG ≤2 (по Карновскому ≥60%) без ухудшения в течение предыдущих 2 недель
• Ожидаемая продолжительность жизни более 3 месяцев

• В течение 14 дней после регистрации в исследовании у участников должна быть нормальная функция органов и костного мозга, как определено ниже:

  • лейкоциты ≥3000/мкл
  • абсолютное количество нейтрофилов ≥1500/мкл
  • гемоглобин ≥90 г/л
  • тромбоциты ≥100 000/мкл
  • общий билирубин ≤1,5 ​​x установленный верхний предел нормы
  • АСТ(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × верхняя граница нормы для учреждения
  • Уровень креатинина в сыворотке ≤1,5 ​​x установленный верхний предел нормы одновременно с клиренсом креатинина ≥50 мл/мин (измеренный или рассчитанный по уравнению Кокрофта и Голта), подтверждение клиренса креатинина требуется только тогда, когда креатинин >1,5xULN
  • Белок мочи ≤1+ на тест-полоске мочи (если 2+ видно при первом тесте, повторите тест не менее чем через 24 часа)
  • ПВ/МНО/ЧТВ (аЧТВ) <1,5-кратного установленного верхнего предела нормы
• Влияние AZD2014 на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине и поскольку известно, что агенты, ингибирующие киназу mTOR, обладают тератогенным действием, пациентки должны быть готовы использовать 2 формы высокоэффективной контрацепции (в соответствии со стандартами учреждения) с момента скрининга до 4 недель после прекращения исследования, не должны кормить грудью. и должны иметь отрицательный тест на беременность до начала дозирования, если имеют детородный потенциал, или должны иметь доказательства недетородного потенциала, выполняя один из следующих критериев при скрининге: (1) женщины в постменопаузе, определяемые как женщины старше старше 50 лет и страдающие аменореей в течение как минимум 12 месяцев после прекращения всех экзогенных гормональных вмешательств, или (2) женщины моложе 50 лет, страдающие аменореей в течение как минимум 12 месяцев после прекращения экзогенного гормонального лечения и имеющие сывороточные фолликулы- уровни стимулирующего гормона (ФСГ) и лютеинизирующего гормона (ЛГ) в постменопаузальном диапазоне для учреждения. В качестве альтернативы женщины должны иметь документы о необратимой хирургической стерилизации путем гистерэктомии, двусторонней овариэктомии или двусторонней сальпингэктомии, но не перевязки маточных труб.
• Пациенты мужского пола должны быть хирургически стерильны или готовы использовать эффективный барьерный метод контрацепции во время исследования и в течение 16 недель после последней дозы исследуемого препарата, если они ведут активную половую жизнь с женщиной детородного возраста. Если это не было сделано ранее, пациентам мужского пола, желающим иметь детей, будет рекомендовано хранение спермы до получения AZD2014.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ об информированном согласии до проведения каких-либо конкретных процедур исследования, отбора проб и анализов.
• Способность проглатывать и удерживать пероральные лекарства

Критерий исключения:

• Предшествующая химиотерапия, биологическая терапия, лучевая терапия, андрогены, талидомид, иммунотерапия, другие противоопухолевые препараты в течение 21 дня после начала исследуемого лечения (не включая паллиативную лучевую терапию очаговых очагов). Предшествующее использование исследуемой терапии моноклональными антителами в течение 3 месяцев или предшествующее использование нитрозомочевины или митомицина С в течение 6 недель. Пациенты должны были оправиться от острой токсичности из-за лучевой терапии.
• За исключением алопеции, любые нерешенные токсические эффекты предшествующего противоопухолевого лечения (за исключением кортикостероидов) не должны превышать CTCAE (версия 4.0) степени 1 на момент включения в исследование.
• Крупная операция в течение 4 недель до включения в исследование (за исключением установки сосудистого доступа) или малая операция (за исключением биопсии опухоли) в течение 14 дней после первой дозы исследуемого препарата
• Участие в другом клиническом исследовании с исследуемым продуктом в течение последних 21 дня.
• История гиперчувствительности к активным или неактивным вспомогательным веществам AZD2014 или препаратам с химической структурой или классом, аналогичным AZD2014.
• Воздействие сильнодействующих или умеренных ингибиторов или индукторов CYP3A4/5, Pgp (MDR1) и BCRP при приеме в течение установленных периодов вымывания перед первой дозой исследуемого препарата (см. Приложение B)
• Воздействие чувствительных субстратов или субстратов с узким терапевтическим диапазоном ферментов метаболизма лекарственного средства CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 или транспортеров лекарственного средства Pgp (MDR1), BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 и OCT2 в течение соответствующего периода вымывания (минимум 5 x заявленный период полувыведения) до первой дозы исследуемого препарата (см. Приложение B)
• Любые гемопоэтические факторы роста (например, филграстим [гранулоцитарный колониестимулирующий фактор; Г-КСФ], сарграмостим [гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор; ГМ-КСФ]) в течение 14 дней до получения исследуемого лечения.
• Предварительное лечение другими ингибиторами mTOR может быть разрешено и должно обсуждаться для каждого протокола и типа опухоли отдельно.
• Текущая рефрактерная тошнота и рвота, синдром мальабсорбции, заболевание, значительно влияющее на функцию желудочно-кишечного тракта, резекция желудка или тонкой кишки, симптоматическое воспалительное заболевание кишечника или язвенный колит, частичная или полная кишечная непроходимость.
• Прогрессирование менингиомы в анамнезе во время лечения другими ингибиторами mTORC1/2 (но не ингибиторами mTORC1, такими как эверолимус или другие рапалоги)
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, тяжелую печеночную недостаточность, интерстициальное заболевание легких (двустороннее, диффузное, паренхиматозное заболевание легких), неконтролируемое хроническое заболевание почек (гломерулонефрит). , нефротический синдром, синдром Фанкони или почечный канальцевый ацидоз), текущие нестабильные или некомпенсированные респираторные или сердечные заболевания, неконтролируемая гипертензия, активный геморрагический диатез, активная инфекция гепатита В или С, известная активная инфекция вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) или психическое заболевание/социальное ситуации, которые могут ограничить соблюдение требований исследования. Скрининг на хронические состояния не требуется.
• Другие злокачественные новообразования в анамнезе, за исключением: злокачественного новообразования, леченного с целью излечения и при отсутствии известного активного заболевания в течение ≥5 лет до введения первой дозы исследуемого препарата, при котором лечащий врач считает, что риск рецидива низкий; меланома, рак кожи или злокачественное лентиго без признаков заболевания, (3) адекватно леченная карцинома in situ без признаков заболевания или (4) рак простаты с оценкой по шкале Глисона 6 под наблюдением.

• Пациенты, перенесшие какие-либо из следующих процедур или состояний в настоящее время или в течение предшествующих 12 месяцев:

  • коронарное шунтирование
  • ангиопластика
  • сосудистый стент
  • инфаркт миокарда
  • стенокардия
  • застойная сердечная недостаточность ≥2 степени по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (желудочковые аритмии, требующие непрерывной терапии)
  • суправентрикулярные аритмии, включая мерцательную аритмию, которые не поддаются контролю
  • геморрагический или тромботический инсульт, включая транзиторные ишемические атаки или любое другое кровотечение в центральной нервной системе
  • Злоупотребление наркотиками или алкоголем в анамнезе, по мнению следователя
• Аномальная эхокардиограмма (ЭХО) или мультистрочное сканирование (MUGA) на исходном уровне (фракция выброса левого желудочка [ФВЛЖ] <55%). Соответствующая коррекция должна использоваться, если выполняется MUGA.
• Предшествующее заболевание почек, включая гломерулонефрит, нефритический синдром, синдром Фанкони или почечный канальцевый ацидоз
• Средний скорректированный интервал QT в покое (QTc), рассчитанный по формуле Фридериции, > 470 мс, полученный на основании 3 электрокардиограмм (ЭКГ), семейного или личного анамнеза синдрома удлиненного или короткого интервала QT, синдрома Бругада или известного анамнеза удлинения интервала QTc или пируэтной тахикардии в течение 12 месяцев пациента, включенного в исследование
• Пациенты с диабетом I типа или неконтролируемым диабетом II типа (HbA1c >8% при локальной оценке) по оценке исследователя или Аномальное значение глюкозы натощак, определяемое как >126 мг/дл (>7 ммоль/л).
• Сопутствующие препараты, которые, как известно, удлиняют интервал QT, или с факторами, повышающими риск удлинения интервала QTc или риск аритмических событий (например, сердечная недостаточность, гипокалиемия, врожденный синдром удлиненного интервала QT, семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT или необъяснимая внезапная смерть в возрасте до 40 лет - совершеннолетия).
• Вакцинированы живыми аттенуированными вакцинами в течение 4 недель после введения первой дозы исследуемого препарата.
• Суждение исследователя о том, что пациент не подходит для участия в исследовании и что пациент вряд ли будет соблюдать процедуры исследования, ограничения и требования. Примечание: пациенты, которым, по мнению исследователя, вероятно, потребуется хирургическое вмешательство или облучение по поводу опухолей, связанных с NF2, в течение первого года лечения, не должны быть включены в это клиническое исследование.
• Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку AZD2014 является агентом, ингибирующим mTORC1/2, с потенциальным тератогенным или абортивным эффектом. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери AZD2014, грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится AZD2014.
• ВИЧ-положительные участники, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, не допускаются из-за потенциального фармакокинетического взаимодействия с AZD2014. Кроме того, эти участники подвергаются повышенному риску смертельных инфекций при лечении костно-супрессивной терапией.
• Участие в планировании и/или проведении исследования (относится как к AstraZeneca, персоналу CRO, так и к персоналу CPU)