AZD2014 U pacjentów z NF2 z postępującymi lub objawowymi oponiakami

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć potwierdzone rozpoznanie nerwiakowłókniakowatości typu 2 poprzez spełnienie kryteriów National Institute of Health (NIH) lub kryteriów z Manchesteru lub poprzez wykrycie mutacji sprawczej w genie NF2.

• Uczestnicy muszą mieć oponiaka postępującego lub objawowego. UWAGA 1: Potwierdzenie histologiczne oponiaka nie jest wymagane przy zgodnym obrazie radiologicznym. UWAGA 2: progresję definiuje się jako wzrost docelowej objętości oponiaka ≥ 20% LUB ≥ 3 mm w ciągu ostatnich 2 lat.

  -- Pacjenci muszą mieć docelowego oponiaka, którego nie można poddać operacji ze względu na preferencje pacjenta lub wysokie ryzyko powikłań chirurgicznych

• Uczestnicy muszą być chętni i zdolni do regularnego wykonywania rezonansu magnetycznego mózgu
• Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę, zdefiniowaną jako co najmniej jeden oponiak ≥ 1,0 ml, który można dokładnie zmierzyć za pomocą rezonansu magnetycznego czaszki ze wzmocnieniem kontrastowym, wykonanego w ciągu 28 dni od rejestracji badania.
• Do włączenia do badania nie jest wymagana wcześniejsza resekcja chirurgiczna i radioterapia postępującego oponiaka.
• Pacjenci musieli otrzymać wcześniej mniej niż 3 schematy chemioterapii z powodu postępującego oponiaka.
• W opinii lekarza prowadzącego pacjenci otrzymujący deksametazon muszą mieć możliwość leczenia alternatywnymi kortykosteroidami, takimi jak prednizon, prednizolon lub metyloprednizolon.
• Pacjenci muszą mieć dostępny archiwalny blok parafinowy guza wystarczający do wygenerowania co najmniej 20 niebarwionych szkiełek; lub, jeśli blok parafinowy guza jest niedostępny, co najmniej 20 niebarwionych szkiełek.
• Wiek ≥ 18 lat w momencie włączenia do badania.
• Stan sprawności wg ECOG ≤2 (Karnofsky ≥60%) bez pogorszenia w ciągu ostatnich 2 tygodni
• Oczekiwana długość życia powyżej 3 miesięcy

• W ciągu 14 dni od rejestracji do badania uczestnicy muszą mieć prawidłową czynność narządów i szpiku, jak określono poniżej:

  • leukocyty ≥3000/ml
  • bezwzględna liczba neutrofilów ≥1500/ml
  • hemoglobina ≥90 g/l
  • płytki krwi ≥100 000/ml
  • bilirubina całkowita ≤1,5 ​​x górna granica normy w danej placówce
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × instytucjonalna górna granica normy
  • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤1,5 ​​x górna granica normy w placówce, jednocześnie z klirensem kreatyniny ≥50 ml/min (zmierzonym lub obliczonym za pomocą równania Cockcrofta i Gaulta), potwierdzenie klirensu kreatyniny jest wymagane tylko wtedy, gdy stężenie kreatyniny wynosi >1,5 x GGN
  • Białko w moczu ≤1+ na wskaźniku paskowym moczu (jeśli 2+ widać w pierwszym teście, powtórz test co najmniej 24 godziny później)
  • PT/INR/PTT (aPTT) <1,5x instytucjonalna górna granica normy
• Wpływ AZD2014 na rozwijający się płód ludzki jest nieznany. Z tego powodu oraz ponieważ wiadomo, że inhibitory kinazy mTOR mają działanie teratogenne, pacjentki muszą być chętne do stosowania 2 form wysoce skutecznej antykoncepcji (zgodnie ze standardami instytucji) od czasu badania przesiewowego do 4 tygodni po przerwaniu badania, nie mogą karmić piersią i muszą mieć negatywny wynik testu ciążowego przed rozpoczęciem dawkowania, jeśli mogą zajść w ciążę lub muszą mieć dowód na to, że nie mogą zajść w ciążę poprzez spełnienie jednego z następujących kryteriów podczas badań przesiewowych: (1) kobiety po menopauzie, zdefiniowane jako kobiety w wieku powyżej 50 roku życia i brak miesiączki przez co najmniej 12 miesięcy po zaprzestaniu wszystkich egzogennych terapii hormonalnych lub (2) kobiety w wieku poniżej 50 lat, które nie miały miesiączki przez co najmniej 12 miesięcy po zaprzestaniu leczenia egzogennymi hormonami i u których stężenie pęcherzyków w surowicy poziom hormonu stymulującego (FSH) i hormonu luteinizującego (LH) w okresie pomenopauzalnym dla instytucji. Alternatywnie, kobiety muszą mieć udokumentowaną nieodwracalną sterylizację chirurgiczną przez histerektomię, obustronne wycięcie jajników lub obustronne wycięcie jajowodów, ale nie podwiązanie jajowodów.
• Pacjenci płci męskiej powinni być bezpłodni chirurgicznie lub chętni do stosowania skutecznej barierowej metody antykoncepcji podczas badania i przez 16 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku, jeśli są aktywni seksualnie z kobietą w wieku rozrodczym. Jeśli nie zrobiono tego wcześniej, pacjentom płci męskiej pragnącym mieć dzieci zaleca się przechowywanie nasienia przed otrzymaniem AZD2014.
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody przed jakimikolwiek procedurami badania, pobieraniem próbek i analizami.
• Zdolność do połykania i zatrzymywania leków doustnych

Kryteria wyłączenia:

• Wcześniejsza chemioterapia, terapia biologiczna, radioterapia, androgeny, talidomid, immunoterapia, inne leki przeciwnowotworowe w ciągu 21 dni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania (z wyłączeniem radioterapii paliatywnej w ogniskach). Wcześniejsze zastosowanie badanej terapii przeciwciałem monoklonalnym w ciągu 3 miesięcy lub wcześniejsze zastosowanie nitrozomocznika lub mitomycyny C w ciągu 6 tygodni. Pacjenci musieli wyleczyć się z ostrej toksyczności spowodowanej radioterapią.
• Z wyjątkiem łysienia, wszelkie nierozwiązane toksyczności wynikające z wcześniejszego leczenia przeciwnowotworowego (z wyłączeniem kortykosteroidów) nie powinny być większe niż stopnia 1. CTCAE (wersja 4.0) w momencie włączenia do badania.
• Duża operacja w ciągu 4 tygodni przed włączeniem do badania (z wyłączeniem umieszczenia dostępu naczyniowego) lub niewielka operacja (z wyłączeniem biopsji guza) w ciągu 14 dni od pierwszej dawki badanego leku
• Udział w innym badaniu klinicznym z badanym produktem w ciągu ostatnich 21 dni.
• Historia nadwrażliwości na aktywne lub nieaktywne substancje pomocnicze AZD2014 lub leki o podobnej budowie chemicznej lub klasie do AZD2014.
• Ekspozycja na silne lub umiarkowane inhibitory lub induktory CYP3A4/5, Pgp (MDR1) i BCRP, jeśli zostały podjęte w określonych okresach wymywania przed pierwszą dawką badanego leku (patrz Załącznik B)
• Ekspozycja na wrażliwe lub o wąskim zakresie terapeutycznym substraty enzymów metabolizujących leki CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 lub transporterów leków Pgp (MDR1), BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 i OCT2 w odpowiednim okresie wymywania (co najmniej 5 x podany okres półtrwania w fazie eliminacji) przed pierwszą dawką badanego leku (patrz Załącznik B)
• Jakiekolwiek krwiotwórcze czynniki wzrostu (np. filgrastym [czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów; G-CSF], sargramostim [czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów; GM-CSF]) w ciągu 14 dni przed otrzymaniem badanego leku.
• Wstępne leczenie innymi inhibitorami mTOR może być dozwolone i powinno być omówione oddzielnie dla każdego protokołu i typu guza
• Oporne na leczenie nudności i wymioty, zespół złego wchłaniania, choroba znacząco wpływająca na czynność przewodu pokarmowego, resekcja żołądka lub jelita cienkiego, objawowe zapalenie jelit lub wrzodziejące zapalenie jelita grubego, częściowa lub całkowita niedrożność jelit.
• Wcześniejsza progresja oponiaka podczas leczenia innymi inhibitorami mTORC1/2 (ale nie inhibitorami mTORC1, takimi jak ewerolimus lub inne rapalogi)
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca, ciężkie zaburzenia czynności wątroby, śródmiąższowa choroba płuc (obustronna, rozlana, miąższowa choroba płuc), niekontrolowane przewlekłe choroby nerek (kłębuszkowe zapalenie nerek) , zespół nerczycowy, zespół Fanconiego lub kwasica kanalików nerkowych), obecne niestabilne lub niewyrównane choroby układu oddechowego lub serca, niekontrolowane nadciśnienie, czynna skaza krwotoczna, czynne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C, znane czynne zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) lub choroba psychiczna/społeczna sytuacji, które ograniczałyby zgodność z wymaganiami dotyczącymi studiów. Badania przesiewowe w kierunku chorób przewlekłych nie są wymagane.
• Historia innych nowotworów złośliwych, z wyjątkiem: Nowotworu złośliwego leczonego z zamiarem wyleczenia i bez znanej aktywnej choroby obecnej przez ≥5 lat przed podaniem pierwszej dawki badanego leku i uznanego przez lekarza prowadzącego za obarczonego niskim ryzykiem nawrotu, (2) odpowiednio leczonych nie- czerniak rak skóry lub lentigo maligna bez objawów choroby, (3) odpowiednio leczony rak in situ bez objawów choroby lub (4) rak gruczołu krokowego Gleasona 6 pod obserwacją.

• Pacjenci, którzy doświadczyli któregokolwiek z poniższych zabiegów lub stanów obecnie lub w ciągu ostatnich 12 miesięcy:

  • pomostowanie aortalno-wieńcowe
  • angioplastyka
  • stent naczyniowy
  • zawał mięśnia sercowego
  • dusznica bolesna
  • zastoinowa niewydolność serca stopnia ≥2 według New York Heart Association (komorowe zaburzenia rytmu wymagające ciągłego leczenia)
  • nadkomorowe zaburzenia rytmu, w tym migotanie przedsionków, które są niekontrolowane
  • udar krwotoczny lub zakrzepowy, w tym przemijające napady niedokrwienne lub jakiekolwiek inne krwawienia do ośrodkowego układu nerwowego
  • Historia nadużywania narkotyków lub alkoholu, według oceny badacza
• Nieprawidłowy echokardiogram (ECHO) lub wielobramkowy skan akwizycji (MUGA) na początku badania (frakcja wyrzutowa lewej komory [LVEF] <55%). Właściwa poprawka do zastosowania w przypadku wykonania MUGA.
• Istniejąca wcześniej choroba nerek, w tym zapalenie kłębuszków nerkowych, zespół zapalenia nerek, zespół Fanconiego lub kwasica kanalików nerkowych
• Średni spoczynkowy skorygowany odstęp QT (QTc), obliczony za pomocą wzoru Fridericii, > 470 ms, uzyskany z 3 elektrokardiogramów (EKG), rodzinny lub osobisty wywiad w kierunku zespołu długiego lub krótkiego odstępu QT, zespołu Brugadów lub znanego wywiadu w kierunku wydłużenia odstępu QTc lub torsade de pointes w ciągu 12 miesięcy od włączenia pacjenta do badania
• Pacjenci z cukrzycą typu I lub niekontrolowaną cukrzycą typu II (HbA1c >8% w ocenie miejscowej) według oceny badacza lub z nieprawidłowym stężeniem glukozy na czczo zdefiniowanym jako >126 mg/dl (>7 mmol/l).
• Jednoczesne stosowanie leków wydłużających odstęp QT lub czynników zwiększających ryzyko wydłużenia odstępu QTc lub zdarzeń arytmii (takich jak niewydolność serca, hipokaliemia, wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT, zespół wydłużonego odstępu QT w wywiadzie rodzinnym lub niewyjaśniona nagła śmierć w wieku poniżej 40 lat) w wieku).
• Zaszczepione żywymi, atenuowanymi szczepionkami w ciągu 4 tygodni od podania pierwszej dawki badanego leku.
• Orzeczenie badacza, że ​​pacjent nie nadaje się do udziału w badaniu i jest mało prawdopodobne, aby pacjent przestrzegał procedur badania, ograniczeń i wymagań. Uwaga: pacjenci, którzy w opinii badacza mogą wymagać operacji lub radioterapii z powodu guzów związanych z NF2 w ciągu pierwszego roku leczenia, nie powinni być włączani do tego badania klinicznego.
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ AZD2014 jest środkiem hamującym mTORC1/2 o potencjalnym działaniu teratogennym lub poronnym. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią wtórnych do leczenia matki AZD2014, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona AZD2014.
• Uczestnicy HIV-pozytywni stosujący skojarzoną terapię przeciwretrowirusową nie kwalifikują się ze względu na potencjalne interakcje farmakokinetyczne z AZD2014. Ponadto ci uczestnicy są narażeni na zwiększone ryzyko śmiertelnych infekcji podczas leczenia supresją szpiku kostnego.
• Zaangażowanie w planowanie i/lub prowadzenie badania (dotyczy zarówno pracowników AstraZeneca, CRO i/lub pracowników CPU)