AZD2014 en pacientes NF2 con meningiomas progresivos o sintomáticos

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener un diagnóstico confirmado de neurofibromatosis 2 mediante el cumplimiento de los criterios del Instituto Nacional de Salud (NIH) o los criterios de Manchester, o mediante la detección de una mutación causante en el gen NF2.

• Los participantes deben tener meningioma progresivo o sintomático. NOTA 1: No se requiere confirmación histológica de meningioma en el contexto de una apariencia radiográfica compatible, NOTA 2: la progresión se define como un aumento en el volumen objetivo del meningioma ≥ 20 % O ≥ 3 mm durante los últimos 2 años.

  -- Los sujetos deben tener un meningioma objetivo que no sea susceptible de cirugía debido a la preferencia del paciente o al alto riesgo de complicaciones quirúrgicas

• Los participantes deben estar dispuestos y ser capaces de someterse a resonancias magnéticas regulares del cerebro.
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible, definida como al menos un meningioma ≥ 1,0 ml que pueda medirse con precisión mediante una resonancia magnética craneal con contraste, realizada dentro de los 28 días posteriores al registro en el estudio.
• No se requiere resección quirúrgica previa ni radioterapia para el meningioma progresivo para la inscripción en el estudio.
• Los pacientes deben haber recibido menos de 3 regímenes de quimioterapia previos para el meningioma progresivo.
• Los pacientes que reciben dexametasona deben poder ser tratados con corticosteroides alternativos como prednisona, prednisolona o metilprednisolona según la opinión del médico tratante.
• Los pacientes deben tener disponible un bloque tumoral de parafina de archivo suficiente para generar al menos 20 portaobjetos sin teñir; o, si no se dispone de un bloque tumoral de parafina, al menos 20 portaobjetos sin teñir.
• Edad ≥ 18 años en el momento de la inscripción en el estudio.
• Estado funcional ECOG ≤2 (Karnofsky ≥60%) sin deterioro en las 2 semanas anteriores
• Esperanza de vida mayor a 3 meses

• Dentro de los 14 días posteriores al registro en el estudio, los participantes deben tener una función normal de los órganos y la médula, como se define a continuación:

  • leucocitos ≥3.000/mcL
  • recuento absoluto de neutrófilos ≥1500/mcL
  • hemoglobina ≥90 g/L
  • plaquetas ≥100.000/mcL
  • bilirrubina total ≤1.5 x límite superior institucional de normalidad
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × límite superior institucional de la normalidad
  • Creatinina sérica ≤1,5 ​​x límite superior institucional de la normalidad concurrente con aclaramiento de creatinina ≥50 ml/min (medido o calculado mediante la ecuación de Cockcroft y Gault), solo se requiere confirmación del aclaramiento de creatinina cuando la creatinina es >1,5xULN
  • Proteína en orina ≤1+ en la tira reactiva de orina (si se observa 2+ en la primera prueba, vuelva a realizar la prueba al menos 24 horas después)
  • PT/INR/PTT (aPTT) <1,5 veces el límite superior institucional de lo normal
• Se desconocen los efectos de AZD2014 en el feto humano en desarrollo. Por esta razón y debido a que se sabe que los agentes inhibidores de la quinasa mTOR son teratogénicos, las pacientes deben estar dispuestas a usar 2 formas de anticoncepción altamente efectivas (según los estándares de la institución) desde el momento de la selección hasta 4 semanas después de suspender el estudio, no deben estar amamantando y debe tener una prueba de embarazo negativa antes del inicio de la dosificación si tiene potencial fértil o debe tener evidencia de no potencial fértil al cumplir uno de los siguientes criterios en la selección: (1) mujeres posmenopáusicas, definidas como mujeres de más edad menores de 50 años y amenorreica durante al menos 12 meses después de la cesación de todos los tratamientos hormonales exógenos, o (2) mujeres menores de 50 años que han estado amenorreicas durante al menos 12 meses después de la cesación de los tratamientos hormonales exógenos y tienen folículos séricos niveles de hormona estimulante (FSH) y hormona luteinizante (LH) en el rango posmenopáusico para la institución. Alternativamente, las mujeres deben tener documentación de esterilización quirúrgica irreversible por histerectomía, ooforectomía bilateral o salpingectomía bilateral, pero no ligadura de trompas.
• Los pacientes varones deben ser quirúrgicamente estériles o estar dispuestos a utilizar un método anticonceptivo de barrera eficaz durante el estudio y durante las 16 semanas posteriores a la última dosis del tratamiento del estudio si son sexualmente activos con una mujer en edad fértil. Si no se ha hecho previamente, se recomendará el almacenamiento de esperma antes de recibir AZD2014 a los pacientes varones que deseen tener hijos.
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito antes de cualquier procedimiento, muestreo y análisis específicos del estudio.
• Capacidad para tragar y retener la medicación oral.

Criterio de exclusión:

• Quimioterapia previa, terapia biológica, radioterapia, andrógenos, talidomida, inmunoterapia, otros agentes anticancerígenos dentro de los 21 días posteriores al inicio del tratamiento del estudio (sin incluir la radioterapia paliativa en los sitios focales). Uso previo de una terapia de anticuerpos monoclonales en investigación dentro de los 3 meses, o uso previo de nitrosoureas o mitomicina C dentro de las 6 semanas. Los pacientes deben haberse recuperado de la toxicidad aguda debida a la radioterapia.
• Con la excepción de la alopecia, cualquier toxicidad no resuelta de tratamientos antitumorales previos (excluyendo los corticosteroides) no debe ser superior al Grado 1 de CTCAE (Versión 4.0) en el momento del ingreso al estudio.
• Cirugía mayor dentro de las 4 semanas previas al ingreso al estudio (excluyendo la colocación de un acceso vascular) o cirugía menor (excluyendo biopsias tumorales) dentro de los 14 días posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
• Participación en otro estudio clínico con un producto en investigación durante los últimos 21 días.
• Antecedentes de hipersensibilidad a excipientes activos o inactivos de AZD2014 o fármacos con una estructura química o clase similar a AZD2014.
• Exposición a inhibidores o inductores potentes o moderados de CYP3A4/5, Pgp (MDR1) y BCRP si se toman dentro de los períodos de lavado establecidos antes de la primera dosis del tratamiento del estudio (consulte el Apéndice B)
• Exposición a sustratos sensibles o de rango terapéutico estrecho de las enzimas metabolizadoras de fármacos CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 o los transportadores de fármacos Pgp (MDR1), BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 y OCT2 dentro del período de lavado apropiado (un mínimo de 5 x vida media de eliminación informada) antes de la primera dosis del tratamiento del estudio (ver Apéndice B)
• Cualquier factor de crecimiento hemopoyético (p. ej., filgrastim [factor estimulante de colonias de granulocitos; G-CSF], sargramostim [factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos; GM-CSF]) en los 14 días anteriores a recibir el tratamiento del estudio.
• Se puede permitir el pretratamiento con otros inhibidores de mTOR y debe discutirse para cada protocolo y tipo de tumor por separado
• Náuseas y vómitos refractarios actuales, síndrome de malabsorción, enfermedad que afecta significativamente la función gastrointestinal, resección del estómago o del intestino delgado, enfermedad inflamatoria intestinal sintomática o colitis ulcerosa, u obstrucción intestinal parcial o completa.
• Progresión previa del meningioma durante el tratamiento con otros inhibidores de mTORC1/2 (pero no inhibidores de mTORC1 como everolimus u otros rapálogos)
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, insuficiencia hepática grave, enfermedad pulmonar intersticial (enfermedad pulmonar parenquimatosa bilateral, difusa), enfermedades renales crónicas no controladas (glomerulonefritis , síndrome nefrótico, síndrome de Fanconi o acidosis tubular renal), afecciones respiratorias o cardíacas actuales inestables o descompensadas, hipertensión no controlada, diátesis hemorrágica activa, infección activa por hepatitis B o C, infección activa conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), o enfermedad psiquiátrica/social situaciones que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio. No se requiere la detección de enfermedades crónicas.
• Antecedentes de otras neoplasias malignas, excepto: neoplasias malignas tratadas con intención curativa y sin enfermedad activa conocida presente durante ≥5 años antes de la primera dosis del fármaco del estudio y consideradas de bajo riesgo de recurrencia por el médico tratante, (2) no tratadas adecuadamente melanoma, cáncer de piel o lentigo maligno sin evidencia de enfermedad, (3) carcinoma in situ tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad, o (4) cáncer de próstata Gleason 6 bajo observación.

• Pacientes que han experimentado cualquiera de los siguientes procedimientos o condiciones actualmente o en los 12 meses anteriores:

  • cirugía de revascularización coronaria
  • angioplastia
  • stent vascular
  • infarto de miocardio
  • angina de pecho
  • Insuficiencia cardíaca congestiva Grado ≥2 de la New York Heart Association (arritmias ventriculares que requieren terapia continua)
  • arritmias supraventriculares, incluida la fibrilación auricular, que no están controladas
  • accidente cerebrovascular hemorrágico o trombótico, incluidos los ataques isquémicos transitorios o cualquier otra hemorragia del sistema nervioso central
  • Historial de abuso de drogas o abuso de alcohol, según lo juzgado por el investigador
• Ecocardiograma anormal (ECHO) o escaneo de adquisición multi-gated (MUGA) al inicio del estudio (fracción de eyección del ventrículo izquierdo [FEVI] <55 %). Corrección adecuada que se utilizará si se realiza una MUGA.
• Enfermedad renal preexistente que incluye glomerulonefritis, síndrome nefrítico, síndrome de Fanconi o acidosis tubular renal
• Intervalo QT medio corregido (QTc) en reposo, calculado con la fórmula de Fridericia, > 470 mseg obtenido a partir de 3 electrocardiogramas (ECG), antecedentes familiares o personales de síndrome de QT largo o corto, síndrome de Brugada o antecedentes conocidos de prolongación de QTc o Torsade de Pointes en los últimos 12 meses del ingreso del paciente al estudio
• Pacientes con diabetes tipo I o tipo II no controlada (HbA1c >8 % evaluada localmente) a juicio del investigador o valor de glucosa en ayunas anormal definido como >126 mg/dl (>7 mmol/l).
• Medicamentos concomitantes conocidos por prolongar el intervalo QT, o con factores que aumentan el riesgo de prolongación del intervalo QTc o riesgo de eventos arrítmicos (como insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, síndrome de QT prolongado congénito, antecedentes familiares de síndrome de QT prolongado o muerte súbita inexplicable en menores de 40 años). de edad).
• Vacunados con vacunas vivas atenuadas dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• El juicio del investigador de que el paciente no es apto para participar en el estudio y es poco probable que el paciente cumpla con los procedimientos, restricciones y requisitos del estudio. Nota: los pacientes que probablemente requieran cirugía o radiación para tumores relacionados con NF2 durante el primer año de tratamiento, según la opinión del investigador, no deben participar en este ensayo clínico.
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque AZD2014 es un agente inhibidor de mTORC1/2 con el potencial de efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con AZD2014, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con AZD2014.
• Los participantes seropositivos que reciben terapia antirretroviral combinada no son elegibles debido al potencial de interacciones farmacocinéticas con AZD2014. Además, estos participantes tienen un mayor riesgo de infecciones letales cuando reciben tratamiento supresor de la médula ósea.
• Participación en la planificación y/o realización del estudio (se aplica tanto a AstraZeneca, al personal de CRO y/o al personal de la CPU)