AZD2014 bei NF2-Patienten mit progressiven oder symptomatischen Meningeomen

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen eine bestätigte Diagnose von Neurofibromatose 2 haben, indem sie die Kriterien des National Institute of Health (NIH) oder Manchester-Kriterien erfüllen oder eine ursächliche Mutation im NF2-Gen nachweisen.

• Die Teilnehmer müssen ein progressives oder symptomatisches Meningeom haben. ANMERKUNG 1: Eine histologische Bestätigung des Meningeoms ist bei einem kompatiblen röntgenologischen Erscheinungsbild nicht erforderlich. ANMERKUNG 2: Progression ist definiert als eine Zunahme des Meningeom-Zielvolumens um ≥ 20 % ODER ≥ 3 mm während der letzten 2 Jahre.

  -- Die Probanden müssen ein Ziel-Meningiom haben, das aufgrund der Patientenpräferenz oder des hohen Risikos für chirurgische Komplikationen nicht für eine Operation geeignet ist

• Die Teilnehmer müssen bereit und in der Lage sein, sich regelmäßigen MRT-Untersuchungen des Gehirns zu unterziehen
• Die Patienten müssen eine messbare Erkrankung haben, definiert als mindestens ein Meningeom ≥ 1,0 ml, das durch einen kontrastverstärkten MRT-Scan des Schädels genau gemessen werden kann, der innerhalb von 28 Tagen nach der Registrierung in der Studie durchgeführt wird.
• Eine vorherige chirurgische Resektion und Strahlentherapie des progressiven Meningeoms sind für die Aufnahme in die Studie nicht erforderlich.
• Die Patienten müssen weniger als 3 vorherige Chemotherapieschemata für progressives Meningiom erhalten haben.
• Patienten, die Dexamethason erhalten, müssen nach Meinung des behandelnden Arztes mit alternativen Kortikosteroiden wie Prednison, Prednisolon oder Methylprednisolon behandelt werden können.
• Die Patienten müssen über einen archivierten Paraffin-Tumorblock verfügen, der ausreicht, um mindestens 20 ungefärbte Objektträger zu erstellen; oder, wenn kein Paraffin-Tumorblock verfügbar ist, mindestens 20 ungefärbte Objektträger.
• Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Studieneinschreibung.
• ECOG-Leistungsstatus ≤ 2 (Karnofsky ≥ 60 %) ohne Verschlechterung in den letzten 2 Wochen
• Lebenserwartung von mehr als 3 Monaten

• Innerhalb von 14 Tagen nach Studienregistrierung müssen die Teilnehmer eine normale Organ- und Markfunktion wie unten definiert haben:

  • Leukozyten ≥3.000/μl
  • absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500/μl
  • Hämoglobin ≥90 g/l
  • Blutplättchen ≥ 100.000/μl
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × institutionelle Obergrenze des Normalwerts
  • Serum-Kreatinin ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts bei gleichzeitiger Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min (gemessen oder berechnet nach der Gleichung von Cockcroft und Gault), eine Bestätigung der Kreatinin-Clearance ist nur erforderlich, wenn die Kreatinin-Konzentration > 1,5 x ULN beträgt
  • Protein im Urin ≤1+ auf dem Urinmessstab (wenn 2+ beim ersten Test gesehen wird, mindestens 24 Stunden später erneut testen)
  • PT/INR/PTT (aPTT) <1,5x institutionelle Obergrenze des Normalwerts
• Die Auswirkungen von AZD2014 auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund und weil mTOR-Kinase-Hemmer bekanntermaßen teratogen sind, müssen Patientinnen bereit sein, vom Zeitpunkt des Screenings bis 4 Wochen nach Beendigung der Studie 2 Formen hochwirksamer Empfängnisverhütung (gemäß institutionellen Standards) anzuwenden, dürfen nicht stillen und müssen vor Beginn der Dosierung einen negativen Schwangerschaftstest haben, wenn sie gebärfähig sind, oder müssen einen Nachweis für nicht gebärfähiges Potential haben, indem sie eines der folgenden Kriterien beim Screening erfüllen: (1) Frauen nach der Menopause, definiert als entweder Frauen im höheren Alter über 50 Jahre und seit mindestens 12 Monaten nach Beendigung aller exogenen Hormonbehandlungen amenorrhoisch oder (2) Frauen unter 50 Jahren, die seit mindestens 12 Monaten nach Beendigung der exogenen Hormonbehandlung amenorrhoisch sind und Serumfollikel- stimulierendes Hormon (FSH) und luteinisierendes Hormon (LH) im postmenopausalen Bereich für die Einrichtung. Alternativ müssen Frauen eine Dokumentation der irreversiblen chirurgischen Sterilisation durch Hysterektomie, bilaterale Oophorektomie oder bilaterale Salpingektomie, aber keine Tubenligatur haben.
• Männliche Patienten sollten entweder chirurgisch steril oder bereit sein, während der Studie und für 16 Wochen nach der letzten Dosis der Studienbehandlung eine wirksame Barrieremethode zur Empfängnisverhütung anzuwenden, wenn sie mit einer Frau im gebärfähigen Alter sexuell aktiv sind. Falls noch nicht geschehen, wird männlichen Patienten mit Kinderwunsch zur Aufbewahrung von Sperma vor der Verabreichung von AZD2014 geraten.
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, vor studienspezifischen Verfahren, Probenahmen und Analysen ein schriftliches Einverständniserklärungsdokument zu unterzeichnen.
• Fähigkeit, orale Medikamente zu schlucken und zu behalten

Ausschlusskriterien:

• Vorherige Chemotherapie, biologische Therapie, Strahlentherapie, Androgene, Thalidomid, Immuntherapie, andere Antikrebsmittel innerhalb von 21 Tagen nach Beginn der Studienbehandlung (ohne palliative Strahlentherapie an Fokuszentren). Vorherige Anwendung einer in der Erprobung befindlichen monoklonalen Antikörpertherapie innerhalb von 3 Monaten oder vorherige Anwendung von Nitrosoharnstoffen oder Mitomycin C innerhalb von 6 Wochen. Die Patienten müssen sich von der akuten Toxizität aufgrund der Strahlentherapie erholt haben.
• Mit Ausnahme von Alopezie sollten alle ungelösten Toxizitäten aus früheren Antitumorbehandlungen (ausgenommen Kortikosteroide) zum Zeitpunkt des Studieneintritts nicht größer als CTCAE (Version 4.0) Grad 1 sein.
• Größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor Eintritt in die Studie (ohne Platzierung eines Gefäßzugangs) oder kleinere Operation (ohne Tumorbiopsien) innerhalb von 14 Tagen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung
• Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem Prüfpräparat in den letzten 21 Tagen.
• Vorgeschichte von Überempfindlichkeit gegen aktive oder inaktive Hilfsstoffe von AZD2014 oder Arzneimittel mit einer ähnlichen chemischen Struktur oder Klasse wie AZD2014.
• Exposition gegenüber starken oder mäßigen Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4/5, Pgp (MDR1) und BCRP, wenn sie innerhalb der angegebenen Auswaschzeiten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eingenommen werden (siehe Anhang B)
• Exposition gegenüber empfindlichen oder eng therapeutisch wirksamen Substraten der Arzneimittel metabolisierenden Enzyme CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 oder der Arzneimitteltransporter Pgp (MDR1), BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 und OCT2 innerhalb der angemessenen Auswaschphase (mindestens 5 x berichtete Eliminationshalbwertszeit) vor der ersten Dosis des Studienmedikaments (siehe Anhang B)
• Blutbildende Wachstumsfaktoren (z. B. Filgrastim [Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor; G-CSF], Sargramostim [Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor; GM-CSF]) innerhalb von 14 Tagen vor Erhalt der Studienbehandlung.
• Eine Vorbehandlung mit anderen mTOR-Inhibitoren kann zulässig sein und sollte für jedes Protokoll und jeden Tumortyp separat besprochen werden
• Aktuelle refraktäre Übelkeit und Erbrechen, Malabsorptionssyndrom, Erkrankung, die die Magen-Darm-Funktion erheblich beeinträchtigt, Resektion des Magens oder Dünndarms, symptomatische entzündliche Darmerkrankung oder Colitis ulcerosa oder teilweiser oder vollständiger Darmverschluss.
• Frühere Meningiom-Progression während der Behandlung mit anderen mTORC1/2-Inhibitoren (aber nicht mTORC1-Inhibitoren wie Everolimus oder andere Rapaloge)
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, schwere Leberfunktionsstörung, interstitielle Lungenerkrankung (bilaterale, diffuse, parenchymale Lungenerkrankung), unkontrollierte chronische Nierenerkrankungen (Glomerulonephritis). , nephrotisches Syndrom, Fanconi-Syndrom oder renale tubuläre Azidose), aktuelle instabile oder unkompensierte Atemwegs- oder Herzerkrankungen, unkontrollierter Bluthochdruck, aktive Blutungsdiathesen, aktive Hepatitis-B- oder -C-Infektion, bekannte aktive Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder psychiatrische/soziale Erkrankung Situationen, die die Erfüllung der Studienanforderungen einschränken würden. Ein Screening auf chronische Erkrankungen ist nicht erforderlich.
• Anamnese anderer bösartiger Erkrankungen, außer: bösartige Erkrankung, die mit kurativer Absicht behandelt wurde und bei der keine bekannte aktive Erkrankung seit ≥ 5 Jahren vor der ersten Dosis des Studienmedikaments vorhanden war und die vom behandelnden Arzt als geringes Rezidivrisiko eingeschätzt wurde, (2) angemessen behandelte nicht- Melanom-Hautkrebs oder Lentigo maligna ohne Anzeichen einer Erkrankung, (3) adäquat behandeltes Carcinoma in situ ohne Anzeichen einer Erkrankung oder (4) Gleason-6-Prostatakrebs unter Beobachtung.

• Patienten, bei denen derzeit oder in den vorangegangenen 12 Monaten eines der folgenden Verfahren oder Zustände aufgetreten ist:

  • Koronararterien-Bypass-Transplantation
  • Angioplastie
  • Gefäßstent
  • Herzinfarkt
  • Angina pectoris
  • dekompensierte Herzinsuffizienz New York Heart Association Grad ≥2 (ventrikuläre Arrhythmien, die eine kontinuierliche Therapie erfordern)
  • supraventrikuläre Arrhythmien einschließlich Vorhofflimmern, die unkontrolliert sind
  • hämorrhagischer oder thrombotischer Schlaganfall, einschließlich transitorischer ischämischer Attacken oder anderer Blutungen des zentralen Nervensystems
  • Vorgeschichte von Drogen- oder Alkoholmissbrauch, wie vom Ermittler beurteilt
• Abnormales Echokardiogramm (ECHO) oder Multi-Gated Acquisition Scan (MUGA) zu Studienbeginn (linksventrikuläre Ejektionsfraktion [LVEF] < 55 %. Angemessene Korrektur, die verwendet werden muss, wenn ein MUGA durchgeführt wird.
• Vorbestehende Nierenerkrankung einschließlich Glomerulonephritis, nephritisches Syndrom, Fanconi-Syndrom oder renale tubuläre Azidose
• Mittleres korrigiertes QT-Intervall in Ruhe (QTc), berechnet nach der Fridericia-Formel, > 470 ms, erhalten aus 3 Elektrokardiogrammen (EKGs), Familien- oder persönliche Vorgeschichte von langem oder kurzem QT-Syndrom, Brugada-Syndrom oder bekannte Vorgeschichte von QTc-Verlängerung oder Torsade de Pointes innerhalb von 12 Monate nach Eintritt des Patienten in die Studie
• Patienten mit Typ-I- oder unkontrolliertem Typ-II-Diabetes (HbA1c > 8 %, lokal bestimmt), wie vom Prüfarzt beurteilt, oder anormaler Nüchternglukosewert, definiert als > 126 mg/dl (> 7 mmol/l).
• Begleitmedikationen, von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern, oder mit Faktoren, die das Risiko einer QTc-Verlängerung oder das Risiko arrhythmischer Ereignisse erhöhen (z. volljährig).
• Geimpft mit attenuierten Lebendimpfstoffen innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments.
• Beurteilung durch den Prüfarzt, dass der Patient für die Teilnahme an der Studie ungeeignet ist und dass der Patient die Studienverfahren, Einschränkungen und Anforderungen wahrscheinlich nicht einhalten wird. Hinweis: Patienten, die nach Ansicht des Prüfarztes wahrscheinlich im ersten Jahr der Behandlung wegen NF2-bedingter Tumoren operiert oder bestrahlt werden müssen, sollten nicht in diese klinische Studie aufgenommen werden.
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da AZD2014 ein mTORC1/2-Inhibitor mit dem Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen ist. Da nach der Behandlung der Mutter mit AZD2014 ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter mit AZD2014 behandelt wird.
• HIV-positive Teilnehmer an einer antiretroviralen Kombinationstherapie sind wegen möglicher pharmakokinetischer Wechselwirkungen mit AZD2014 nicht teilnahmeberechtigt. Darüber hinaus besteht bei diesen Teilnehmern ein erhöhtes Risiko für tödliche Infektionen, wenn sie mit einer Knochenmark-unterdrückenden Therapie behandelt werden.
• Beteiligung an der Planung und/oder Durchführung der Studie (gilt sowohl für AstraZeneca, CRO-Mitarbeiter und/oder Mitarbeiter der CPU)