AZD2014 Hos NF2-patienter med progressiva eller symtomatiska meningiom

Inklusionskriterier:

• Patienter måste ha en bekräftad diagnos av neurofibromatosis 2 genom att uppfylla National Institute of Health (NIH) kriterier eller Manchester-kriterier, eller genom att detektera en orsakande mutation i NF2-genen.

• Deltagarna måste ha progressivt eller symtomatiskt meningiom. ANMÄRKNING 1: Histologisk bekräftelse av meningeom krävs inte i inställningen av kompatibelt röntgenutseende, ANMÄRKNING 2: progression definieras som en ökning av målmeningeomvolymen ≥ 20 % ELLER ≥ 3 mm under de senaste 2 åren.

  -- Försökspersoner måste ha ett målmeningiom som inte är mottagligt för kirurgi på grund av patientens preferenser eller hög risk för kirurgiska komplikationer

• Deltagarna måste vara villiga och kunna genomgå regelbundna MR-undersökningar av hjärnan
• Patienter måste ha en mätbar sjukdom, definierad som minst ett meningiom ≥ 1,0 ml som kan mätas exakt med kontrastförstärkt kranial MRT, utförd inom 28 dagar efter registreringen av studien.
• Föregående kirurgisk resektion och strålbehandling för det progressiva meningeom krävs inte för studieregistrering.
• Patienter måste ha fått mindre än 3 tidigare kemoterapiregimer för progressivt meningiom.
• Patienter som får dexametason måste enligt den behandlande läkarens åsikt kunna behandlas med alternativa kortikosteroider som prednison, prednisolon eller metylprednisolon.
• Patienterna måste ha tillgängligt ett arkiverat paraffintumörblock som är tillräckligt för att generera minst 20 ofärgade objektglas; eller, om ett paraffintumörblock inte är tillgängligt, minst 20 ofärgade objektglas.
• Ålder ≥ 18 år vid tidpunkten för studieinskrivning.
• ECOG-prestandastatus ≤2 (Karnofsky ≥60%) utan försämring under de senaste 2 veckorna
• Förväntad livslängd på mer än 3 månader

• Inom 14 dagar efter registreringen av studien måste deltagarna ha normal organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan:

  • leukocyter ≥3 000/mcL
  • absolut neutrofilantal ≥1 500/mcL
  • hemoglobin ≥90 g/L
  • trombocyter ≥100 000/mcL
  • total bilirubin ≤1,5 ​​x institutionell övre normalgräns
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × institutionell övre normalgräns
  • Serumkreatinin ≤1,5 ​​x institutionell övre normalgräns samtidigt med kreatininclearance ≥50 mL/min (mätt eller beräknat med Cockcrofts och Gaults ekvation), bekräftelse av kreatininclearance krävs endast när kreatinin är >1,5xULN
  • Urinprotein ≤1+ på urinstickan (om 2+ ses vid första testet, testa igen minst 24 timmar senare)
  • PT/INR/PTT (aPTT) <1,5x institutionell övre normalgräns
• Effekterna av AZD2014 på det växande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning och eftersom mTOR-kinashämmande medel är kända för att vara teratogena måste kvinnliga patienter vara villiga att använda 2 former av högeffektiva preventivmedel (per institutionsstandard) från tidpunkten för screening till 4 veckor efter avslutad studie, får inte amma. och måste ha ett negativt graviditetstest innan doseringen påbörjas om de är fertila eller måste ha bevis på att de inte är fertila genom att uppfylla något av följande kriterier vid screening: (1) postmenopausala kvinnor, definierade som antingen kvinnor som är äldre än 50 år och amenorro i minst 12 månader efter upphörande av alla exogena hormonbehandlingar, eller (2) kvinnor under 50 år som har varit amenorroiska i minst 12 månader efter att exogena hormonbehandlingar upphört, och som har serumfollikel- nivåer av stimulerande hormon (FSH) och luteiniserande hormon (LH) i postmenopausala intervall för institutionen. Alternativt måste kvinnor ha dokumentation av irreversibel kirurgisk sterilisering genom hysterektomi, bilateral ooforektomi eller bilateral salpingektomi men inte tubal ligering.
• Manliga patienter bör antingen vara kirurgiskt sterila eller villiga att använda en effektiv barriärmetod för preventivmedel under studien och i 16 veckor efter den sista dosen av studiebehandlingen om de är sexuellt aktiva med en kvinna i fertil ålder. Om det inte har gjorts tidigare, kommer förvaring av spermier före mottagning av AZD2014 att rekommenderas till manliga patienter med en önskan om att skaffa barn.
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke före eventuella studiespecifika procedurer, provtagning och analyser.
• Förmåga att svälja och behålla oral medicin

Exklusions kriterier:

• Tidigare kemoterapi, biologisk terapi, strålbehandling, androgener, talidomid, immunterapi, andra anticancermedel inom 21 dagar efter påbörjad studiebehandling (inte inklusive palliativ strålbehandling på fokala platser). Tidigare användning av monoklonal antikroppsbehandling inom 3 månader, eller tidigare användning av nitrosoureas eller mitomycin C inom 6 veckor. Patienterna måste ha återhämtat sig från akut toxicitet på grund av strålbehandling.
• Med undantag för alopeci bör eventuella olösta toxiciteter från tidigare antitumörbehandlingar (exklusive kortikosteroider) inte vara högre än CTCAE (Version 4.0) Grad 1 vid tidpunkten för studiestart.
• Större operation inom 4 veckor före inträde i studien (exklusive placering av vaskulär åtkomst), eller mindre operation (exklusive tumörbiopsier) inom 14 dagar efter första dosen av studiebehandlingen
• Deltagande i en annan klinisk studie med en prövningsprodukt under de senaste 21 dagarna.
• Historik med överkänslighet mot aktiva eller inaktiva hjälpämnen av AZD2014 eller läkemedel med liknande kemisk struktur eller klass som AZD2014.
• Exponering för potenta eller måttliga hämmare eller inducerare av CYP3A4/5, Pgp (MDR1) och BCRP om de tas inom de angivna tvättningsperioderna före den första dosen av studiebehandlingen (se bilaga B)
• Exponering för känsliga eller snäva terapeutiska substrat av läkemedelsmetaboliserande enzymer CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 eller läkemedelstransportörerna Pgp (MDR1), BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 och OCT2 inom den lämpliga tvättperioden x rapporterad eliminationshalveringstid) före den första dosen av studiebehandlingen (se bilaga B)
• Alla hemopoetiska tillväxtfaktorer (t.ex. filgrastim [granulocytkolonistimulerande faktor; G-CSF], sargramostim [granulocyt-makrofagkolonistimulerande faktor; GM-CSF]) inom 14 dagar före studiebehandling.
• Förbehandling med andra mTOR-hämmare kan tillåtas och bör diskuteras för varje protokoll och tumörtyp separat
• Aktuellt refraktärt illamående och kräkningar, malabsorptionssyndrom, sjukdom som signifikant påverkar mag-tarmfunktionen, resektion av mage eller tunntarm, symtomatisk inflammatorisk tarmsjukdom eller ulcerös kolit, eller partiell eller fullständig tarmobstruktion.
• Tidigare meningeomprogression under behandling med andra mTORC1/2-hämmare (men inte mTORC1-hämmare som everolimus eller andra rapaloger)
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kongestiv hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi, gravt nedsatt leverfunktion, interstitiell lungsjukdom (bilateral, diffus, parenkymal lungsjukdom), okontrollerade kroniska njursjukdomar ( , nefrotiskt syndrom, Fanconis syndrom eller tubulär acidos i njurarna), nuvarande instabila eller okompenserade andnings- eller hjärttillstånd, okontrollerad hypertoni, aktiva blödningsdiateser, aktiv hepatit B- eller C-infektion, känd aktiv infektion med humant immunbristvirus (HIV) eller psykiatrisk sjukdom/social sjukdom situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven. Screening för kroniska tillstånd krävs inte.
• Andra maligniteter i anamnesen, förutom: Malignitet som behandlats med kurativ avsikt och utan känd aktiv sjukdom närvarande i ≥5 år före den första dosen av studieläkemedlet och ansågs ha låg risk för återfall av behandlande läkare, (2) adekvat behandlad icke- melanom hudcancer eller lentigo maligna utan tecken på sjukdom, (3) adekvat behandlat karcinom in situ utan tecken på sjukdom, eller (4) Gleason 6 prostatacancer under observation.

• Patienter som har upplevt någon av följande procedurer eller tillstånd för närvarande eller under de senaste 12 månaderna:

  • kranskärlsbypasstransplantat
  • angioplastik
  • vaskulär stent
  • hjärtinfarkt
  • angina pectoris
  • kongestiv hjärtsvikt New York Heart Association Grade ≥2 (kammararytmier som kräver kontinuerlig terapi)
  • supraventrikulära arytmier inklusive förmaksflimmer, som är okontrollerade
  • hemorragisk eller trombotisk stroke, inklusive övergående ischemiska attacker eller någon annan blödning från centrala nervsystemet
  • Historik av drogmissbruk eller alkoholmissbruk, enligt bedömningen av utredaren
• Onormalt ekokardiogram (ECHO) eller multi-gated acquisition scan (MUGA) vid baslinjen (vänster ventrikulär ejektionsfraktion [LVEF] <55 %. Lämplig korrigering som ska användas om en MUGA utförs.
• Redan existerande njursjukdom inklusive glomerulonefrit, nefritiskt syndrom, Fanconis syndrom eller renal tubulär acidos
• Genomsnittligt vilokorrigerat QT-intervall (QTc), beräknat med Fridericias formel, > 470 ms erhållet från 3 elektrokardiogram (EKG), familje- eller personlig historia av långt eller kort QT-syndrom, Brugadas syndrom eller känd historia av QTc-förlängning eller Torsade de Pointes inom 12 månader efter att patienten deltog i studien
• Patienter med diabetes typ I eller okontrollerad typ II (HbA1c >8 % bedömt lokalt) enligt utredaren eller onormalt fasteglukosvärde definierat som >126 mg/dL (>7 mmol/L).
• Samtidig medicinering som är känd för att förlänga QT-intervallet, eller med faktorer som ökar risken för QTc-förlängning eller risk för arytmiska händelser (såsom hjärtsvikt, hypokalemi, medfödd långt QT-syndrom, familjehistoria med långt QT-syndrom eller oförklarlig plötslig död under 40 år- myndig).
• Vaccinerad med levande, försvagade vacciner inom 4 veckor efter den första dosen av studieläkemedlet.
• Utredarens bedömning att patienten är olämplig att delta i studien och att patienten sannolikt inte kommer att följa studiens procedurer, restriktioner och krav. Obs! Patienter som sannolikt kommer att behöva operation eller strålning för NF2-relaterade tumörer under det första behandlingsåret enligt utredarens åsikt bör inte inkluderas i denna kliniska prövning.
• Gravida kvinnor utesluts från denna studie eftersom AZD2014 är ett mTORC1/2-hämmande medel med potential för teratogena eller abortframkallande effekter. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till behandling av mamman med AZD2014, bör amning avbrytas om mamman behandlas med AZD2014.
• HIV-positiva deltagare på antiretroviral kombinationsterapi är inte kvalificerade på grund av risken för farmakokinetiska interaktioner med AZD2014. Dessutom löper dessa deltagare en ökad risk för dödliga infektioner när de behandlas med märgsuppressiv terapi.
• Engagemang i planeringen och/eller genomförandet av studien (gäller både AstraZeneca, CRO-personal och/eller personal vid CPU)