AZD2014 bij NF2-patiënten met progressieve of symptomatische meningeomen

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten een bevestigde diagnose van neurofibromatose 2 hebben door te voldoen aan de criteria van het National Institute of Health (NIH) of Manchester-criteria, of door detectie van een oorzakelijke mutatie in het NF2-gen.

• Deelnemers moeten een progressief of symptomatisch meningeoom hebben. OPMERKING 1: Histologische bevestiging van meningeoom is niet vereist bij een compatibel radiografisch beeld. OPMERKING 2: progressie wordt gedefinieerd als een toename van het beoogde meningeoomvolume ≥ 20% OF ≥ 3 mm gedurende de afgelopen 2 jaar.

  -- Onderwerpen moeten een doelmeningeoom hebben dat niet vatbaar is voor chirurgie vanwege de voorkeur van de patiënt of een hoog risico op chirurgische complicaties

• Deelnemers moeten bereid en in staat zijn om regelmatig MRI-scans van de hersenen te ondergaan
• Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben, gedefinieerd als ten minste één meningeoom ≥ 1,0 ml die nauwkeurig kan worden gemeten door middel van een contrastversterkte craniale MRI-scan, uitgevoerd binnen 28 dagen na registratie van het onderzoek.
• Voorafgaande chirurgische resectie en radiotherapie voor het progressieve meningeoom zijn niet vereist voor deelname aan de studie.
• Patiënten moeten minder dan 3 eerdere chemotherapieschema's hebben gekregen voor progressief meningeoom.
• Patiënten die dexamethason krijgen, moeten naar het oordeel van de behandelend arts behandeld kunnen worden met alternatieve corticosteroïden zoals prednison, prednisolon of methylprednisolon.
• Patiënten moeten beschikken over een gearchiveerd paraffinetumorblok dat voldoende is om ten minste 20 ongekleurde objectglaasjes te maken; of, als er geen paraffine-tumorblok beschikbaar is, ten minste 20 ongekleurde objectglaasjes.
• Leeftijd ≥ 18 jaar op het moment van inschrijving voor de studie.
• ECOG-prestatiestatus ≤2 (Karnofsky ≥60%) zonder verslechtering in de afgelopen 2 weken
• Levensverwachting van meer dan 3 maanden

• Binnen 14 dagen na registratie voor het onderzoek moeten de deelnemers een normale orgaan- en beenmergfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd:

  • leukocyten ≥3.000/mcl
  • absoluut aantal neutrofielen ≥1.500/mcl
  • hemoglobine ≥90 g/L
  • bloedplaatjes ≥100.000/mcl
  • totaal bilirubine ≤1,5 ​​x institutionele bovengrens van normaal
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × institutionele bovengrens van normaal
  • Serumcreatinine ≤ 1,5 x institutionele bovengrens van normaal gelijktijdig met creatinineklaring ≥ 50 ml/min (gemeten of berekend door Cockcroft en Gault-vergelijking), bevestiging van creatinineklaring is alleen vereist wanneer creatinine > 1,5xULN is
  • Urine-eiwit ≤1+ op urine-peilstok (indien 2+ waargenomen bij eerste test, test ten minste 24 uur later opnieuw)
  • PT/INR/PTT (aPTT) <1,5x institutionele bovengrens van normaal
• De effecten van AZD2014 op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend. Om deze reden en omdat bekend is dat mTOR-kinaseremmers teratogeen zijn, moeten vrouwelijke patiënten bereid zijn om 2 vormen van zeer effectieve anticonceptie te gebruiken (volgens de normen van de instelling) vanaf het moment van screening tot 4 weken na stopzetting van de studie, en mogen geen borstvoeding geven en moet een negatieve zwangerschapstest hebben voordat de dosering wordt gestart als ze zwanger kunnen worden of moeten bewijzen hebben dat ze niet zwanger kunnen worden door te voldoen aan een van de volgende criteria bij de screening: (1) postmenopauzale vrouwen, gedefinieerd als vrouwen ouder dan ouder dan 50 jaar en amenorroe gedurende ten minste 12 maanden na stopzetting van alle exogene hormonale behandelingen, of (2) vrouwen jonger dan 50 jaar die amenorroe zijn gedurende ten minste 12 maanden na stopzetting van exogene hormonale behandelingen, en serumfollikel- niveaus van stimulerend hormoon (FSH) en luteïniserend hormoon (LH) in het postmenopauzale bereik voor de instelling. Als alternatief moeten vrouwen documentatie hebben van onomkeerbare chirurgische sterilisatie door hysterectomie, bilaterale ovariëctomie of bilaterale salpingectomie, maar niet afbinden van de eileiders.
• Mannelijke patiënten moeten ofwel chirurgisch steriel zijn ofwel bereid zijn om een ​​effectieve barrièremethode van anticonceptie te gebruiken tijdens het onderzoek en gedurende 16 weken na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling als ze seksueel actief zijn met een vrouw die zwanger kan worden. Indien dit niet eerder is gedaan, wordt geadviseerd om sperma te bewaren voordat AZD2014 wordt toegediend aan mannelijke patiënten met een kinderwens.
• Het vermogen om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te begrijpen en te ondertekenen voorafgaand aan studiespecifieke procedures, bemonstering en analyses.
• Mogelijkheid om orale medicatie door te slikken en vast te houden

Uitsluitingscriteria:

• Voorafgaande chemotherapie, biologische therapie, bestralingstherapie, androgenen, thalidomide, immunotherapie, andere antikankermiddelen binnen 21 dagen na aanvang van de studiebehandeling (exclusief palliatieve radiotherapie op focale locaties). Voorafgaand gebruik van een onderzoekstherapie met monoklonale antilichamen binnen 3 maanden, of voorafgaand gebruik van nitrosourea of ​​mitomycine C binnen 6 weken. Patiënten moeten hersteld zijn van acute toxiciteit als gevolg van radiotherapie.
• Met uitzondering van alopecia mogen onopgeloste toxiciteiten van eerdere antitumorbehandelingen (exclusief corticosteroïden) niet groter zijn dan CTCAE (versie 4.0) Graad 1 op het moment van aanvang van het onderzoek.
• Grote operatie binnen 4 weken voorafgaand aan deelname aan de studie (exclusief plaatsing van vasculaire toegang), of kleine operatie (exclusief tumorbiopten) binnen 14 dagen na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
• Deelname aan een ander klinisch onderzoek met een onderzoeksproduct gedurende de afgelopen 21 dagen.
• Geschiedenis van overgevoeligheid voor actieve of inactieve hulpstoffen van AZD2014 of geneesmiddelen met een vergelijkbare chemische structuur of klasse als AZD2014.
• Blootstelling aan krachtige of matige remmers of inductoren van CYP3A4/5, Pgp (MDR1) en BCRP indien ingenomen binnen de vermelde wash-out-perioden vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling (zie bijlage B)
• Blootstelling aan gevoelige substraten of substraten met een smal therapeutisch bereik van de geneesmiddelmetaboliserende enzymen CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 of de geneesmiddeltransporters Pgp (MDR1), BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 en OCT2 binnen de juiste uitwasperiode (minimaal 5 x gerapporteerde eliminatiehalfwaardetijd) vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling (zie Bijlage B)
• Alle hemopoëtische groeifactoren (bijv. filgrastim [granulocyt-koloniestimulerende factor; G-CSF], sargramostim [granulocyt-macrofaag-koloniestimulerende factor; GM-CSF]) binnen 14 dagen voorafgaand aan de onderzoeksbehandeling.
• Voorbehandeling met andere mTOR-remmers kan toegestaan ​​zijn en moet voor elk protocol en tumortype afzonderlijk worden besproken
• Huidige refractaire misselijkheid en braken, malabsorptiesyndroom, ziekte die de gastro-intestinale functie aanzienlijk beïnvloedt, resectie van de maag of dunne darm, symptomatische inflammatoire darmziekte of colitis ulcerosa, of gedeeltelijke of volledige darmobstructie.
• Eerdere meningeoomprogressie tijdens behandeling met andere mTORC1/2-remmers (maar geen mTORC1-remmers zoals everolimus of andere rapalogen)
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen, ernstige leverfunctiestoornis, interstitiële longziekte (bilaterale, diffuse, parenchymale longziekte), ongecontroleerde chronische nierziekte (glomerulonefritis , nefrotisch syndroom, Fanconi-syndroom of renale tubulaire acidose), huidige instabiele of niet-gecompenseerde ademhalings- of hartaandoeningen, ongecontroleerde hypertensie, actieve bloedingsdiathesen, actieve hepatitis B- of C-infectie, bekende actieve infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken. Screening op chronische aandoeningen is niet vereist.
• Voorgeschiedenis van andere maligniteiten, behalve: Maligniteiten behandeld met curatieve intentie en zonder bekende actieve ziekte aanwezig gedurende ≥5 jaar vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel en die door de behandelend arts als een laag risico op recidief werden beschouwd, (2) adequaat behandelde niet- melanoom huidkanker of lentigo maligna zonder bewijs van ziekte, (3) adequaat behandeld carcinoom in situ zonder bewijs van ziekte, of (4) Gleason 6 prostaatkanker onder observatie.

• Patiënten die momenteel of in de voorgaande 12 maanden een van de volgende procedures of aandoeningen hebben doorgemaakt:

  • bypass-transplantaat van de kransslagader
  • angioplastiek
  • vasculaire stent
  • myocardinfarct
  • angina pectoris
  • congestief hartfalen New York Heart Association Graad ≥2 (ventriculaire aritmieën die continue therapie vereisen)
  • supraventriculaire aritmieën, waaronder atriumfibrilleren, die niet onder controle zijn
  • hemorragische of trombotische beroerte, inclusief voorbijgaande ischemische aanvallen of enige andere bloeding van het centrale zenuwstelsel
  • Geschiedenis van drugsmisbruik of alcoholmisbruik, zoals beoordeeld door de onderzoeker
• Abnormaal echocardiogram (ECHO) of multi-gated acquisitiescan (MUGA) bij baseline (linkerventrikelejectiefractie [LVEF] <55%. Passende correctie die moet worden gebruikt als een MUGA wordt uitgevoerd.
• Reeds bestaande nierziekte waaronder glomerulonefritis, nefritisch syndroom, Fanconi-syndroom of renale tubulaire acidose
• Gemiddeld gecorrigeerd QT-interval in rust (QTc), berekend met de formule van Fridericia, > 470 ms verkregen uit 3 elektrocardiogrammen (ECG's), familie- of persoonlijke voorgeschiedenis van lang of kort QT-syndroom, Brugada-syndroom of bekende voorgeschiedenis van QTc-verlenging of Torsade de Pointes binnen 12 maanden nadat de patiënt aan het onderzoek deelnam
• Patiënten met diabetes type I of ongecontroleerd type II (HbA1c >8% lokaal bepaald) zoals beoordeeld door de onderzoeker of Abnormale nuchtere glucosewaarde gedefinieerd als >126 mg/dL (>7 mmol/L).
• Gelijktijdige geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen, of met factoren die het risico op QTc-verlenging of het risico op aritmische gebeurtenissen verhogen (zoals hartfalen, hypokaliëmie, congenitaal lang QT-syndroom, familiegeschiedenis van lang QT-syndroom of onverklaarbare plotselinge dood jonger dan 40 jaar). oud).
• Gevaccineerd met levende, verzwakte vaccins binnen 4 weken na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Oordeel van de onderzoeker dat de patiënt niet geschikt is om deel te nemen aan het onderzoek en dat het onwaarschijnlijk is dat de patiënt voldoet aan de onderzoeksprocedures, beperkingen en vereisten. Opmerking: patiënten die naar het oordeel van de onderzoeker waarschijnlijk een operatie of bestraling nodig hebben voor NF2-gerelateerde tumoren tijdens het eerste jaar van de behandeling, mogen niet worden opgenomen in deze klinische studie.
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie omdat AZD2014 een mTORC1/2-remmend middel is met mogelijk teratogene of abortieve effecten. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met AZD2014, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met AZD2014.
• HIV-positieve deelnemers aan antiretrovirale combinatietherapie komen niet in aanmerking vanwege de mogelijkheid van farmacokinetische interacties met AZD2014. Bovendien lopen deze deelnemers een verhoogd risico op dodelijke infecties wanneer ze worden behandeld met beenmergonderdrukkende therapie.
• Betrokkenheid bij de planning en/of uitvoering van het onderzoek (geldt voor zowel medewerkers van AstraZeneca, CRO en/of medewerkers van de CPU)