AZD2014 nei pazienti NF2 con meningiomi progressivi o sintomatici

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere una diagnosi confermata di neurofibromatosi 2 soddisfacendo i criteri del National Institute of Health (NIH) o i criteri di Manchester, o mediante il rilevamento di una mutazione causale nel gene NF2.

• I partecipanti devono avere meningioma progressivo o sintomatico. NOTA 1: la conferma istologica del meningioma non è richiesta nel contesto di un aspetto radiografico compatibile, NOTA 2: la progressione è definita come un aumento del volume del meningioma bersaglio ≥ 20% O ≥ 3 mm negli ultimi 2 anni.

  -- I soggetti devono avere un meningioma bersaglio che non è suscettibile di intervento chirurgico a causa della preferenza del paziente o ad alto rischio di complicanze chirurgiche

• I partecipanti devono essere disposti e in grado di sottoporsi regolarmente a scansioni MRI del cervello
• - I pazienti devono avere una malattia misurabile, definita come almeno un meningioma ≥ 1,0 ml che può essere accuratamente misurato mediante risonanza magnetica cranica con mezzo di contrasto, eseguita entro 28 giorni dalla registrazione dello studio.
• La precedente resezione chirurgica e la radioterapia per il meningioma progressivo non sono richieste per l'arruolamento nello studio.
• I pazienti devono aver ricevuto meno di 3 precedenti regimi chemioterapici per il meningioma progressivo.
• I pazienti che ricevono desametasone devono poter essere trattati con corticosteroidi alternativi come prednisone, prednisolone o metilprednisolone secondo il parere del medico curante.
• I pazienti devono avere a disposizione un blocco tumorale in paraffina sufficiente per generare almeno 20 vetrini non colorati; oppure, se non è disponibile un blocco tumorale in paraffina, almeno 20 vetrini non colorati.
• Età ≥ 18 anni al momento dell'iscrizione allo studio.
• Performance status ECOG ≤2 (Karnofsky ≥60%) senza deterioramento nelle 2 settimane precedenti
• Aspettativa di vita superiore a 3 mesi

• Entro 14 giorni dalla registrazione allo studio, i partecipanti devono avere una normale funzione degli organi e del midollo come definito di seguito:

  • leucociti ≥3.000/mcL
  • conta assoluta dei neutrofili ≥1.500/mcL
  • emoglobina ≥90 g/L
  • piastrine ≥100.000/mcL
  • bilirubina totale ≤1,5 ​​x limite superiore istituzionale del normale
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × limite superiore istituzionale del normale
  • Creatinina sierica ≤1,5 ​​x limite superiore istituzionale della norma in concomitanza con clearance della creatinina ≥50 mL/min (misurata o calcolata mediante l'equazione di Cockcroft e Gault), la conferma della clearance della creatinina è richiesta solo quando la creatinina è >1,5xULN
  • Proteine ​​urinarie ≤1+ sul dipstick delle urine (se 2+ visto al primo test, ripetere il test almeno 24 ore dopo)
  • PT/INR/PTT (aPTT) <1,5 volte il limite superiore istituzionale del normale
• Gli effetti di AZD2014 sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo e poiché gli agenti che inibiscono la chinasi mTOR sono noti per essere teratogeni, le pazienti di sesso femminile devono essere disposte a utilizzare 2 forme di contraccezione altamente efficace (secondo gli standard dell'istituto) dal momento dello screening fino a 4 settimane dopo l'interruzione dello studio, non devono allattare e devono avere un test di gravidanza negativo prima dell'inizio della somministrazione se potenzialmente fertili o devono avere evidenza di potenziale non fertile soddisfacendo uno dei seguenti criteri allo screening: (1) donne in post-menopausa, definite come donne di età superiore di età superiore a 50 anni e amenorrea da almeno 12 mesi dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni, o, (2) donne di età inferiore a 50 anni che sono state amenorroiche da almeno 12 mesi dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni e hanno follicolo- livelli di ormone stimolante (FSH) e ormone luteinizzante (LH) nell'intervallo postmenopausale per l'istituzione. In alternativa, le donne devono avere documentazione di sterilizzazione chirurgica irreversibile mediante isterectomia, ovariectomia bilaterale o salpingectomia bilaterale ma non legatura delle tube.
• I pazienti di sesso maschile devono essere chirurgicamente sterili o disposti a utilizzare un efficace metodo contraccettivo di barriera durante lo studio e per 16 settimane dopo l'ultima dose del trattamento in studio se sessualmente attivi con una donna in età fertile. Se non fatto in precedenza, la conservazione dello sperma prima di ricevere AZD2014 sarà consigliata ai pazienti di sesso maschile che desiderano avere figli.
• Capacità di comprendere e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto prima di qualsiasi procedura, campionamento e analisi specifici dello studio.
• Capacità di deglutire e trattenere i farmaci per via orale

Criteri di esclusione:

• - Precedente chemioterapia, terapia biologica, radioterapia, androgeni, talidomide, immunoterapia, altri agenti antitumorali entro 21 giorni dall'inizio del trattamento in studio (esclusa la radioterapia palliativa nei siti focali). - Precedente uso di una terapia con anticorpi monoclonali sperimentali entro 3 mesi o precedente utilizzo di nitrosouree o mitomicina C entro 6 settimane. I pazienti devono essersi ripresi dalla tossicità acuta dovuta alla radioterapia.
• Ad eccezione dell'alopecia, qualsiasi tossicità irrisolta da precedenti trattamenti antitumorali (esclusi i corticosteroidi) non deve essere superiore al grado 1 CTCAE (versione 4.0) al momento dell'ingresso nello studio.
• Chirurgia maggiore entro 4 settimane prima dell'ingresso nello studio (escluso il posizionamento dell'accesso vascolare) o chirurgia minore (escluse le biopsie tumorali) entro 14 giorni dalla prima dose del trattamento in studio
• Partecipazione a un altro studio clinico con un prodotto sperimentale negli ultimi 21 giorni.
• Storia di ipersensibilità agli eccipienti attivi o inattivi di AZD2014 o farmaci con struttura chimica o classe simili a AZD2014.
• Esposizione a inibitori o induttori potenti o moderati di CYP3A4/5, Pgp (MDR1) e BCRP se assunti entro i periodi di sospensione indicati prima della prima dose del trattamento in studio (vedere Appendice B)
• Esposizione a substrati sensibili o con range terapeutico ristretto degli enzimi che metabolizzano il farmaco CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 o dei trasportatori di farmaci Pgp (MDR1), BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 e OCT2 entro il periodo di wash-out appropriato (minimo 5 x emivita di eliminazione riportata) prima della prima dose del trattamento in studio (vedere Appendice B)
• Eventuali fattori di crescita emopoietica (ad esempio, filgrastim [fattore stimolante le colonie di granulociti; G-CSF], sargramostim [fattore stimolante le colonie di granulociti-macrofagi; GM-CSF]) entro 14 giorni prima di ricevere il trattamento in studio..
• Il pretrattamento con altri inibitori di mTOR può essere consentito e deve essere discusso separatamente per ciascun protocollo e tipo di tumore
• Nausea e vomito refrattari in corso, sindrome da malassorbimento, malattia che colpisce significativamente la funzione gastrointestinale, resezione dello stomaco o dell'intestino tenue, malattia infiammatoria intestinale sintomatica o colite ulcerosa o ostruzione intestinale parziale o completa.
• Precedente progressione del meningioma durante il trattamento con altri inibitori mTORC1/2 (ma non inibitori mTORC1 come everolimus o altri rapaloghi)
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, compromissione epatica grave, malattia polmonare interstiziale (malattia polmonare bilaterale, diffusa, parenchimale), malattie renali croniche non controllate (glomerulonefrite , sindrome nefrosica, sindrome di Fanconi o acidosi tubulare renale), condizioni respiratorie o cardiache instabili o non compensate in atto, ipertensione non controllata, diatesi emorragica attiva, infezione attiva da epatite B o C, infezione attiva nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o malattia psichiatrica/sociale situazioni che limiterebbero il rispetto degli obblighi di studio. Lo screening per le condizioni croniche non è richiesto.
• Storia di altri tumori maligni, ad eccezione di: tumori maligni trattati con intento curativo e senza alcuna malattia attiva nota presente da ≥5 anni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio e ritenuti a basso rischio di recidiva dal medico curante, (2) non trattati adeguatamente melanoma cancro della pelle o lentigo maligna senza evidenza di malattia, (3) carcinoma in situ adeguatamente trattato senza evidenza di malattia o (4) carcinoma prostatico Gleason 6 sotto osservazione.

• Pazienti che hanno subito una delle seguenti procedure o condizioni attualmente o nei 12 mesi precedenti:

  • innesto di bypass coronarico
  • angioplastica
  • stent vascolare
  • infarto miocardico
  • angina pectoris
  • insufficienza cardiaca congestizia Grado New York Heart Association ≥2 (aritmie ventricolari che richiedono terapia continua)
  • aritmie sopraventricolari inclusa la fibrillazione atriale, che sono incontrollate
  • ictus emorragico o trombotico, inclusi attacchi ischemici transitori o qualsiasi altro sanguinamento del sistema nervoso centrale
  • Storia di abuso di droghe o abuso di alcol, come giudicato dall'investigatore
• Ecocardiogramma anomalo (ECHO) o scansione di acquisizione multi-gate (MUGA) al basale (frazione di eiezione ventricolare sinistra [LVEF] <55%. Correzione appropriata da utilizzare se viene eseguito un MUGA.
• Malattia renale preesistente inclusa glomerulonefrite, sindrome nefritica, sindrome di Fanconi o acidosi tubulare renale
• Intervallo QT medio corretto a riposo (QTc), calcolato utilizzando la formula di Fridericia, > 470 msec ottenuti da 3 elettrocardiogrammi (ECG), storia familiare o personale di sindrome del QT lungo o corto, sindrome di Brugada o storia nota di prolungamento dell'intervallo QTc o torsione di punta entro 12 mesi dall'ingresso del paziente nello studio
• Pazienti con diabete di tipo I o di tipo II non controllato (HbA1c >8% valutato localmente) secondo il giudizio dello sperimentatore o valore anomalo della glicemia a digiuno definito come >126 mg/dL (>7 mmol/L).
• Farmaci concomitanti noti per prolungare l'intervallo QT o con fattori che aumentano il rischio di prolungamento dell'intervallo QT o il rischio di eventi aritmici (come insufficienza cardiaca, ipokaliemia, sindrome congenita del QT lungo, storia familiare di sindrome del QT lungo o morte improvvisa inspiegabile sotto i 40 anni- di età).
• - Vaccinato con vaccini vivi attenuati entro 4 settimane dalla prima dose del farmaco in studio.
• Giudizio dello sperimentatore secondo cui il paziente non è idoneo a partecipare allo studio ed è improbabile che il paziente rispetti le procedure, le restrizioni e i requisiti dello studio. Nota: i pazienti che potrebbero richiedere un intervento chirurgico o radioterapia per tumori correlati a NF2 durante il primo anno di trattamento secondo l'opinione dello sperimentatore non dovrebbero essere arruolati in questo studio clinico.
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché AZD2014 è un agente inibente mTORC1/2 con potenziali effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con AZD2014, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con AZD2014.
• I partecipanti HIV positivi in ​​terapia antiretrovirale di combinazione non sono ammissibili a causa del potenziale di interazioni farmacocinetiche con AZD2014. Inoltre, questi partecipanti sono a maggior rischio di infezioni letali se trattati con terapia soppressiva del midollo.
• Coinvolgimento nella pianificazione e/o conduzione dello studio (vale sia per il personale di AstraZeneca, CRO e/o per il personale della CPU)