AZD2014 NF2-potilailla, joilla on progressiivinen tai oireinen meningioomi

Sisällyttämiskriteerit:

• Potilailla on oltava vahvistettu neurofibromatoosi 2 -diagnoosi, joka täyttää National Institute of Healthin (NIH) kriteerit tai Manchesterin kriteerit tai jos NF2-geenissä on havaittu aiheuttava mutaatio.

• Osallistujilla tulee olla etenevä tai oireinen meningioma. HUOMAUTUS 1: Meningiooman histologista vahvistusta ei vaadita, jos radiografinen ulkonäkö on yhteensopiva, HUOMAUTUS 2: eteneminen määritellään kohdemeningiooman tilavuuden kasvuksi ≥ 20 % TAI ≥ 3 mm viimeisen 2 vuoden aikana.

  -- Koehenkilöillä on oltava kohdemeningeooma, jota ei voida leikkauttaa potilaan mieltymysten tai suuren leikkauskomplikaatioiden riskin vuoksi

• Osallistujien on oltava halukkaita ja kyettävä suorittamaan säännöllisiä aivojen MRI-skannauksia
• Potilailla on oltava mitattavissa oleva sairaus, joka määritellään vähintään yhdeksi ≥ 1,0 ml:n meningioomaksi, joka voidaan mitata tarkasti varjoaineella tehostetulla kallon magneettikuvauksella, joka tehdään 28 päivän kuluessa tutkimukseen rekisteröinnistä.
• Aiempaa kirurgista resektiota ja sädehoitoa etenevän meningiooman vuoksi ei vaadita tutkimukseen ilmoittautumiseen.
• Potilaiden on täytynyt saada alle kolme aiempaa kemoterapiahoitoa etenevän meningiooman hoitoon.
• Deksametasonia saavia potilaita tulee hoitaa hoitavan lääkärin näkemyksen mukaan vaihtoehtoisilla kortikosteroideilla, kuten prednisonilla, prednisolonilla tai metyyliprednisolonilla.
• Potilailla on oltava saatavilla arkistoitu parafiinikasvainlohko, joka riittää tuottamaan vähintään 20 värjäämätöntä objektilasia; tai, jos parafiinikasvainsalpaa ei ole saatavilla, vähintään 20 värjäämätöntä objektilasia.
• Ikä ≥ 18 vuotta opiskeluhetkellä.
• ECOG-suorituskykytila ​​≤2 (Karnofsky ≥60 %) ilman heikkenemistä edellisten 2 viikon aikana
• Odotettavissa oleva elinikä yli 3 kuukautta

• Osallistujilla on oltava normaali elinten ja ytimen toiminta 14 päivän kuluessa tutkimukseen rekisteröitymisestä, kuten alla on määritelty:

  • leukosyytit ≥3 000/mcl
  • absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥1500/mcL
  • hemoglobiini ≥90 g/l
  • verihiutaleet ≥100 000/mcL
  • kokonaisbilirubiini ≤1,5 ​​x normaalin yläraja
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × laitoksen normaalin yläraja
  • Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 x normaalin laitoksen yläraja, kun kreatiniinipuhdistuma on ≥ 50 ml/min (mitattu tai laskettu Cockcroftin ja Gaultin yhtälöllä), kreatiniinipuhdistuman varmistus vaaditaan vain, kun kreatiniini on > 1,5 x ULN
  • Virtsan proteiini ≤1+ virtsan mittatikussa (jos 2+ näkyy ensimmäisessä testissä, testaa uudelleen vähintään 24 tunnin kuluttua)
  • PT/INR/PTT (aPTT) <1,5x laitoksen normaali yläraja
• AZD2014:n vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta. Tästä syystä ja koska mTOR-kinaasia inhiboivien aineiden tiedetään olevan teratogeenisiä, naispotilaiden on oltava valmiita käyttämään kahta erittäin tehokasta ehkäisyä (laitoskohtaiset standardit) seulonnasta 4 viikkoon tutkimuksen lopettamisen jälkeen, eivät saa imettää. ja heillä on oltava negatiivinen raskaustesti ennen annostelun aloittamista, jos he ovat hedelmällisessä iässä tai heillä on oltava näyttöä siitä, että he eivät voi tulla raskaaksi, täyttämällä seulonnassa jokin seuraavista kriteereistä: (1) postmenopausaaliset naiset, jotka määritellään joko vanhemmiksi naisiksi yli 50 vuotta ja kuukautiset vähintään 12 kuukautta kaikkien ulkoisten hormonihoitojen lopettamisen jälkeen, tai (2) alle 50-vuotiaat naiset, joilla on ollut amenorreaa vähintään 12 kuukautta ulkoisten hormonihoitojen lopettamisen jälkeen ja joilla on seerumin follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) ja luteinisoivan hormonin (LH) tasot postmenopausaalisilla laitoksilla. Vaihtoehtoisesti naisilla on oltava asiakirjat peruuttamattomasta kirurgisesta sterilisaatiosta kohdunpoistolla, molemminpuolisella munanpoistoleikkauksella tai molemminpuolisella salpingektomialla, mutta ei munanjohtimien sidonnasta.
• Miespotilaiden tulee olla joko kirurgisesti steriilejä tai halukkaita käyttämään tehokasta ehkäisymenetelmää tutkimuksen aikana ja 16 viikon ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen, jos he ovat seksuaalisesti aktiivisia hedelmällisessä iässä olevan naisen kanssa. Jos sitä ei ole tehty aiemmin, siittiöiden säilytystä ennen AZD2014:n saamista suositellaan miespotilaille, jotka haluavat lapsia.
• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja ennen tutkimuskohtaisia ​​toimenpiteitä, näytteenottoa ja analyyseja.
• Kyky niellä ja säilyttää suun kautta otettavaa lääkettä

Poissulkemiskriteerit:

• Aikaisempi kemoterapia, biologinen hoito, sädehoito, androgeenit, talidomidi, immunoterapia, muut syöpälääkkeet 21 päivän sisällä tutkimushoidon aloittamisesta (ei sisällä palliatiivista sädehoitoa polttopisteissä). Tutkittavan monoklonaalisen vasta-ainehoidon aikaisempi käyttö 3 kuukauden sisällä tai nitrosoureoiden tai mitomysiini C:n käyttö 6 viikon sisällä. Potilaiden on oltava toipuneet sädehoidon aiheuttamasta akuutista toksisuudesta.
• Hiustenlähtöä lukuun ottamatta aiemmista kasvainhoitoista (lukuun ottamatta kortikosteroideja) aiheutuneiden ratkaisemattomien toksisuuksien ei tulisi olla suurempia kuin CTCAE (versio 4.0) luokka 1 tutkimukseen osallistumishetkellä.
• Suuri leikkaus 4 viikon sisällä ennen tutkimukseen tuloa (pois lukien verisuonten pääsyn sijoittaminen) tai pieni leikkaus (lukuun ottamatta kasvainbiopsiaa) 14 päivän sisällä ensimmäisestä tutkimushoidon annoksesta
• Osallistuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen tutkimustuotteella viimeisen 21 päivän aikana.
• Aiempi yliherkkyys AZD2014:n aktiivisille tai inaktiivisille apuaineille tai lääkkeille, joilla on samanlainen kemiallinen rakenne tai luokka kuin AZD2014.
• Altistuminen voimakkaille tai kohtalaisille CYP3A4/5:n, Pgp:n (MDR1) ja BCRP:n estäjille tai indusoijille, jos ne otetaan ilmoitettujen huuhtoutumisjaksojen aikana ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta (katso liite B)
• Altistuminen lääkettä metaboloivien entsyymien CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 tai lääkekuljettajien Pgp (MDR1), BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 ja OCT2 herkille tai kapea-alaisille substraateille sopivan poistumisjakson aikana (vähintään 5 x raportoitu eliminaation puoliintumisaika) ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta (katso liite B)
• Kaikki hemopoieettiset kasvutekijät (esim. filgrastiimi [granulosyyttipesäkkeitä stimuloiva tekijä; G-CSF], sargramostiimi [granulosyytti-makrofagipesäkkeitä stimuloiva tekijä; GM-CSF]) 14 päivän sisällä ennen tutkimushoidon saamista.
• Esihoito muilla mTOR-inhibiittoreilla voidaan sallia, ja siitä tulee keskustella kunkin protokollan ja kasvaintyypin osalta erikseen
• Nykyinen tulehduksellinen pahoinvointi ja oksentelu, imeytymishäiriö, maha-suolikanavan toimintaan merkittävästi vaikuttava sairaus, mahalaukun tai ohutsuolen resektio, oireinen tulehduksellinen suolistosairaus tai haavainen paksusuolitulehdus tai osittainen tai täydellinen suolitukos.
• Aiempi meningiooman eteneminen hoidon aikana muilla mTORC1/2-estäjillä (mutta ei mTORC1-estäjillä, kuten everolimuusilla tai muilla rapalogeilla)
• Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, oireinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö, vaikea maksan vajaatoiminta, interstitiaalinen keuhkosairaus (kaksipuolinen, diffuusi, parenkymaalinen keuhkosairaus), hallitsemattomat krooniset munuaissairaudet (glomerulonefriitti) , nefroottinen oireyhtymä, Fanconin oireyhtymä tai munuaisten tubulaarinen asidoosi), nykyiset epästabiilit tai kompensoimattomat hengitys- tai sydänsairaudet, hallitsematon verenpainetauti, aktiivinen verenvuotodiateesi, aktiivinen hepatiitti B- tai C -infektio, tunnettu aktiivinen ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio tai psykiatrinen/sosiaalinen sairaus tilanteet, jotka rajoittaisivat opiskeluvaatimusten noudattamista. Kroonisten sairauksien seulontaa ei vaadita.
• Aiemmin muita pahanlaatuisia kasvaimia, paitsi: Pahanlaatuisuus, jota on hoidettu parantavalla tarkoituksella ja jolla ei ollut tunnettua aktiivista sairautta ≥ 5 vuoden ajan ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta ja jonka uusiutumisriski hoitava lääkäri katsoi vähäiseksi, (2) asianmukaisesti hoidettu ei-hoito melanooma ihosyöpä tai lentigo maligna ilman merkkejä sairaudesta, (3) asianmukaisesti hoidettu karsinooma in situ ilman merkkejä taudista tai (4) tarkkailtava Gleason 6 -eturauhassyöpä.

• Potilaat, jotka ovat kokeneet jonkin seuraavista toimenpiteistä tai tiloista tällä hetkellä tai edellisten 12 kuukauden aikana:

  • sepelvaltimon ohitusleikkaus
  • angioplastia
  • verisuonten stentti
  • sydäninfarkti
  • angina pectoris
  • kongestiivinen sydämen vajaatoiminta New York Heart Associationin aste ≥2 (jatkuvaa hoitoa vaativat kammiorytmihäiriöt)
  • supraventrikulaariset rytmihäiriöt, mukaan lukien eteisvärinä, jotka ovat hallitsemattomia
  • hemorraginen tai tromboottinen aivohalvaus, mukaan lukien ohimenevät iskeemiset kohtaukset tai mikä tahansa muu keskushermoston verenvuoto
  • Huumeiden tai alkoholin väärinkäytön historia tutkijan arvioiden mukaan
• Epänormaali sydämen kaiku (ECHO) tai moniporttikuvaus (MUGA) lähtötilanteessa (vasemman kammion ejektiofraktio [LVEF] <55 %. Asianmukainen korjaus käytettävä, jos MUGA suoritetaan.
• Aiempi munuaissairaus, mukaan lukien glomerulonefriitti, nefriittisyndrooma, Fanconin oireyhtymä tai munuaisten tubulusasidoosi
• Keskimääräinen lepokorjattu QT-aika (QTc), laskettu Friderician kaavalla, > 470 ms, joka on saatu 3 EKG:stä, perheen tai henkilökohtaisen pitkän tai lyhyen QT-oireyhtymän, Brugadan oireyhtymän tai tunnetun QTc-ajan pidentymisen tai Torsade de Pointes -historian 12 sisällä kuukauden kuluttua potilaan tutkimukseen osallistumisesta
• Potilaat, joilla on tyypin I diabetes tai kontrolloimaton tyypin II diabetes (HbA1c >8 % paikallisesti arvioituna) tutkijan arvioiden mukaan tai epänormaali paastoglukoosiarvo, joka on määritelty >126 mg/dl (>7 mmol/L).
• Samanaikaiset lääkkeet, joiden tiedetään pidentävän QT-aikaa tai tekijöitä, jotka lisäävät QTc-ajan pidentymisen riskiä tai rytmihäiriötapahtumien riskiä (kuten sydämen vajaatoiminta, hypokalemia, synnynnäinen pitkän QT-oireyhtymä, suvussa pitkä QT-oireyhtymä tai selittämätön äkillinen kuolema alle 40-vuotiaille) täysi-ikäinen).
• Rokotettu elävillä, heikennetyillä rokotteilla 4 viikon kuluessa ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta.
• Tutkijan arvio siitä, että potilas ei sovellu osallistumaan tutkimukseen ja että potilas ei todennäköisesti noudata tutkimusmenettelyjä, rajoituksia ja vaatimuksia. Huomautus: Potilaita, jotka todennäköisesti tarvitsevat leikkausta tai sädehoitoa NF2:een liittyvien kasvainten vuoksi ensimmäisen hoitovuoden aikana, ei tutkijan mielestä tule ottaa mukaan tähän kliiniseen tutkimukseen.
• Raskaana olevat naiset suljetaan pois tästä tutkimuksesta, koska AZD2014 on mTORC1/2:ta estävä aine, jolla voi olla teratogeenisia tai abortoivia vaikutuksia. Koska äidin AZD2014-hoidon seurauksena on tuntematon mutta mahdollinen haittatapahtumien riski imettäville imeväisille, imetys on lopetettava, jos äitiä hoidetaan AZD2014:llä.
• HIV-positiiviset osallistujat, jotka saavat antiretroviraalista yhdistelmähoitoa, eivät ole tukikelpoisia, koska ne voivat aiheuttaa farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia AZD2014:n kanssa. Lisäksi näillä osallistujilla on lisääntynyt tappavien infektioiden riski, kun heitä hoidetaan luuydinsuppressiivisella hoidolla.
• Osallistuminen tutkimuksen suunnitteluun ja/tai suorittamiseen (koskee sekä AstraZenecan, CRO:n henkilökuntaa ja/tai CPU:n henkilökuntaa)