AZD2014 Hos NF2-patienter med progressive eller symptomatiske meningiomer

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have en bekræftet diagnose neurofibromatosis 2 ved at opfylde National Institute of Health (NIH) kriterier eller Manchester-kriterier eller ved påvisning af en forårsagende mutation i NF2-genet.

• Deltagerne skal have progressiv eller symptomatisk meningeom. NOTE 1: Histologisk bekræftelse af meningeom er ikke påkrævet i forbindelse med kompatibelt radiografisk udseende, NOTE2: progression defineres som en stigning i målmeningeomvolumen ≥ 20 % ELLER ≥ 3 mm i løbet af de seneste 2 år.

  -- Forsøgspersoner skal have et målmeningeom, der ikke er modtageligt for kirurgi på grund af patientens præference eller høj risiko for kirurgiske komplikationer

• Deltagerne skal være villige og i stand til at gennemgå regelmæssige MR-scanninger af hjernen
• Patienter skal have målbar sygdom, defineret som mindst ét ​​meningeom ≥ 1,0 ml, der kan måles nøjagtigt ved kontrastforstærket kranie-MR-scanning, udført inden for 28 dage efter undersøgelsesregistrering.
• Forudgående kirurgisk resektion og strålebehandling af det progressive meningeom er ikke påkrævet for at tilmelde sig studiet.
• Patienter skal have modtaget mindre end 3 tidligere kemoterapiregimer for progressiv meningeom.
• Patienter, der får dexamethason, skal efter den behandlende læges vurdering kunne behandles med alternative kortikosteroider såsom prednison, prednisolon eller methylprednisolon.
• Patienterne skal have en arkivparaffintumorblok til rådighed, der er tilstrækkelig til at generere mindst 20 ufarvede objektglas; eller, hvis en paraffintumorblok ikke er tilgængelig, mindst 20 ufarvede objektglas.
• Alder ≥ 18 år på studieoptagelsestidspunktet.
• ECOG præstationsstatus ≤2 (Karnofsky ≥60%) uden forringelse i løbet af de foregående 2 uger
• Forventet levetid på mere end 3 måneder

• Inden for 14 dage efter studieregistrering skal deltagerne have normal organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

  • leukocytter ≥3.000/mcL
  • absolut neutrofiltal ≥1.500/mcL
  • hæmoglobin ≥90 g/l
  • blodplader ≥100.000/mcL
  • total bilirubin ≤1,5 ​​x institutionel øvre normalgrænse
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × institutionel øvre normalgrænse
  • Serumkreatinin ≤1,5 ​​x institutionel øvre normalgrænse samtidig med kreatininclearance ≥50 mL/min (målt eller beregnet ved Cockcroft og Gault-ligning), bekræftelse af kreatininclearance er kun påkrævet, når kreatinin er >1,5xULN
  • Urinprotein ≤1+ på urinpinden (hvis 2+ ses ved første test, test igen mindst 24 timer senere)
  • PT/INR/PTT (aPTT) <1,5x institutionel øvre grænse for normal
• Virkningerne af AZD2014 på det udviklende menneskelige foster er ukendte. Af denne grund, og fordi mTOR-kinasehæmmere er kendt for at være teratogene, skal kvindelige patienter være villige til at bruge 2 former for højeffektiv prævention (pr. institutionsstandarder) fra screeningstidspunktet til 4 uger efter afbrydelse af undersøgelsen, må ikke amme. og skal have en negativ graviditetstest før påbegyndelse af dosering, hvis den er i fertil alder eller skal have bevis for ikke-fertil potentiale ved at opfylde et af følgende kriterier ved screening: (1) postmenopausale kvinder, defineret som enten kvinder i alderen derover end 50 år og amenoré i mindst 12 måneder efter ophør af alle eksogene hormonbehandlinger, eller (2) kvinder under 50 år, som har været amenorrhoe i mindst 12 måneder efter ophør af eksogene hormonbehandlinger, og har serumfollikel- stimulerende hormon (FSH) og luteiniserende hormon (LH) niveauer i det postmenopausale område for institutionen. Alternativt skal kvinder have dokumentation for irreversibel kirurgisk sterilisation ved hysterektomi, bilateral oophorektomi eller bilateral salpingektomi, men ikke tubal ligering.
• Mandlige patienter bør enten være kirurgisk sterile eller villige til at bruge en effektiv barrierepræventionsmetode under undersøgelsen og i 16 uger efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen, hvis de er seksuelt aktive med en kvinde i den fødedygtige alder. Hvis det ikke er gjort tidligere, vil opbevaring af sæd før modtagelse af AZD2014 blive rådgivet til mandlige patienter med et ønske om at få børn.
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument forud for undersøgelsesspecifikke procedurer, prøveudtagning og analyser.
• Evne til at sluge og beholde oral medicin

Ekskluderingskriterier:

• Forudgående kemoterapi, biologisk terapi, strålebehandling, androgener, thalidomid, immunterapi, andre anticancermidler inden for 21 dage efter påbegyndelse af studiebehandlingen (ikke inklusive palliativ strålebehandling på fokale steder). Forudgående brug af en forsøgsbehandling med monoklonalt antistof inden for 3 måneder eller tidligere brug af nitrosourea eller mitomycin C inden for 6 uger. Patienterne skal være kommet sig over akut toksicitet på grund af strålebehandling.
• Med undtagelse af alopeci bør eventuelle uafklarede toksiciteter fra tidligere antitumorbehandlinger (undtagen kortikosteroider) ikke være større end CTCAE (Version 4.0) Grad 1 på tidspunktet for studiestart.
• Større operation inden for 4 uger før indtræden i undersøgelsen (eksklusive placering af vaskulær adgang), eller mindre operation (eksklusive tumorbiopsier) inden for 14 dage efter første dosis af undersøgelsesbehandling
• Deltagelse i et andet klinisk studie med et forsøgsprodukt i løbet af de sidste 21 dage.
• Anamnese med overfølsomhed over for aktive eller inaktive hjælpestoffer af AZD2014 eller lægemidler med en lignende kemisk struktur eller klasse som AZD2014.
• Eksponering for potente eller moderate hæmmere eller inducere af CYP3A4/5, Pgp (MDR1) og BCRP, hvis det tages inden for de angivne udvaskningsperioder før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen (se appendiks B)
• Eksponering for følsomme eller snævre terapeutiske substrater af lægemiddelmetaboliserende enzymer CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 eller lægemiddeltransportørerne Pgp (MDR1), BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 og OCT2 inden for den passende udvaskningsperiode (a minimum udvaskningstid) x rapporteret eliminationshalveringstid) før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen (se appendiks B)
• Enhver hæmopoietisk vækstfaktor (f.eks. filgrastim [granulocytkolonistimulerende faktor; G-CSF], sargramostim [granulocyt-makrofagkolonistimulerende faktor; GM-CSF]) inden for 14 dage før modtagelse af undersøgelsesbehandling.
• Forbehandling med andre mTOR-hæmmere kan tillades og bør diskuteres for hver protokol og tumortype separat
• Aktuel refraktær kvalme og opkastning, malabsorptionssyndrom, sygdom, der signifikant påvirker mave-tarmfunktionen, resektion af mave eller tyndtarm, symptomatisk inflammatorisk tarmsygdom eller colitis ulcerosa eller delvis eller fuldstændig tarmobstruktion.
• Tidligere meningeomprogression under behandling med andre mTORC1/2-hæmmere (men ikke mTORC1-hæmmere såsom everolimus eller andre rapaloger)
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, alvorlig leverinsufficiens, interstitiel lungesygdom (bilateral, diffus, parenkymal lungesygdom), ukontrollerede kroniske nyresygdomme ( , nefrotisk syndrom, Fanconi syndrom eller renal tubulær acidose), aktuelle ustabile eller ukompenserede respiratoriske eller hjertesygdomme, ukontrolleret hypertension, aktive blødningsdiateser, aktiv hepatitis B eller C infektion, kendt aktiv human immundefekt virus (HIV) infektion eller psykiatrisk sygdom/social sygdom situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav. Screening for kroniske lidelser er ikke påkrævet.
• Anamnese med andre maligniteter, undtagen: Malignitet behandlet med helbredende hensigt og uden kendt aktiv sygdom til stede i ≥5 år før den første dosis af undersøgelseslægemidlet og føltes at have lav risiko for tilbagefald af behandlende læge, (2) tilstrækkeligt behandlet ikke- melanom hudkræft eller lentigo maligna uden tegn på sygdom, (3) tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ uden tegn på sygdom, eller (4) Gleason 6 prostatacancer under observation.

• Patienter, der har oplevet nogen af ​​følgende procedurer eller tilstande i øjeblikket eller inden for de foregående 12 måneder:

  • koronararterie bypass-graft
  • angioplastik
  • vaskulær stent
  • myokardieinfarkt
  • hjertekrampe
  • kongestiv hjertesvigt New York Heart Association Grade ≥2 (ventrikulære arytmier, der kræver kontinuerlig terapi)
  • supraventrikulære arytmier inklusive atrieflimren, som er ukontrollerede
  • hæmoragisk eller trombotisk slagtilfælde, inklusive forbigående iskæmiske anfald eller enhver anden blødning fra centralnervesystemet
  • Historie om stofmisbrug eller alkoholmisbrug, som bedømt af efterforskeren
• Unormalt ekkokardiogram (ECHO) eller multi-gated acquisition scan (MUGA) ved baseline (venstre ventrikulær ejektionsfraktion [LVEF] <55 %. Passende korrektion, der skal bruges, hvis en MUGA udføres.
• Eksisterende nyresygdom, herunder glomerulonefritis, nefritisk syndrom, Fanconi-syndrom eller renal tubulær acidose
• Gennemsnitligt hvilekorrigeret QT-interval (QTc), beregnet ved hjælp af Fridericias formel, > 470 msek opnået fra 3 elektrokardiogrammer (EKG'er), familie eller personlig historie med langt eller kort QT-syndrom, Brugada-syndrom eller kendt historie med QTc-forlængelse eller Torsade de Pointes inden for 12 måneder efter patientens deltagelse i undersøgelsen
• Patienter med diabetes type I eller ukontrolleret type II (HbA1c >8% vurderet lokalt) som vurderet af investigator eller unormal fastende glucoseværdi defineret som >126 mg/dL (>7 mmol/L).
• Samtidig medicin, der vides at forlænge QT-intervallet eller med faktorer, der øger risikoen for QTc-forlængelse eller risiko for arytmiske hændelser (såsom hjertesvigt, hypokaliæmi, medfødt langt QT-syndrom, familiehistorie med langt QT-syndrom eller uforklarlig pludselig død under 40 år- af alder).
• Vaccineret med levende, svækkede vacciner inden for 4 uger efter den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Efterforskerens vurdering af, at patienten er uegnet til at deltage i undersøgelsen, og det er usandsynligt, at patienten overholder undersøgelsesprocedurer, begrænsninger og krav. Bemærk: Patienter, som sandsynligvis vil have behov for operation eller stråling for NF2-relaterede tumorer i løbet af det første behandlingsår efter investigatorens mening, bør ikke tilmeldes dette kliniske forsøg.
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi AZD2014 er et mTORC1/2-hæmmende middel med potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med AZD2014, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles med AZD2014.
• HIV-positive deltagere på antiretroviral kombinationsterapi er ikke kvalificerede på grund af potentialet for farmakokinetiske interaktioner med AZD2014. Derudover har disse deltagere øget risiko for dødelige infektioner, når de behandles med marvsuppressiv terapi.
• Involvering i planlægningen og/eller gennemførelsen af ​​undersøgelsen (gælder både AstraZeneca, CRO-personale og/eller personale på CPU'en)