進行性または症候性髄膜腫の NF2 患者における AZD2014

包含基準:

• 患者は、国立衛生研究所 (NIH) 基準またはマンチェスター基準を満たすか、NF2 遺伝子の原因となる変異を検出することにより、神経線維腫症 2 の確定診断を受けている必要があります。

• -参加者は、進行性または症候性髄膜腫にかかっている必要があります。 注 1: 髄膜腫の組織学的確認は、互換性のある X 線像の設定では必要ありません。

  --被験者は、患者の好みまたは外科的合併症のリスクが高いために手術に適さない標的髄膜腫を持っている必要があります

• -参加者は、脳の定期的なMRIスキャンを喜んで受けられる必要があります
• -患者は測定可能な疾患を持っている必要があります。これは、造影頭蓋MRIスキャンで正確に測定できる1.0 ml以上の髄膜腫として定義され、研究登録から28日以内に実行されます。
• 進行性髄膜腫に対する以前の外科的切除および放射線療法は、研究登録には必要ありません。
• -患者は、進行性髄膜腫に対する以前の化学療法レジメンが3つ未満である必要があります。
• デキサメタゾンを投与されている患者は、治療する医師の意見で、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロンなどの代替コルチコステロイドで治療できる必要があります。
• 患者は、少なくとも 20 枚の染色されていないスライドを生成するのに十分なアーカイブ パラフィン腫瘍ブロックを利用できる必要があります。または、パラフィン腫瘍ブロックが利用できない場合は、少なくとも 20 枚の染色されていないスライド。
• -研究登録時の年齢が18歳以上。
• -ECOGパフォーマンスステータス≤2（カルノフスキー≥60％）で、過去2週間以上悪化していない
• 3か月以上の平均余命

• 研究登録から 14 日以内に、参加者は以下に定義する正常な臓器および骨髄機能を持っている必要があります。

  • 白血球 ≥3,000/mcL
  • 絶対好中球数 ≥1,500/mcL
  • ヘモグロビン≧90g/L
  • 血小板≧100,000/mcL
  • 総ビリルビン≤1.5 x 施設の正常上限
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2.5 × 施設の正常上限
  • -血清クレアチニン≤1.5 x クレアチニンクリアランス≥50 mL /分（Cockcroft and Gault式で測定または計算）と同時に施設の正常上限値、クレアチニンクリアランスの確認は、クレアチニンが> 1.5xULNの場合にのみ必要です
  • -尿ディップスティックで尿タンパク≤1+（最初のテストで2+が見られた場合は、少なくとも24時間後に再テストしてください）
  • PT/INR/PTT (aPTT) <1.5x 機関の通常上限
• 発育中のヒト胎児に対するAZD2014の影響は不明です。 この理由と、mTORキナーゼ阻害剤は催奇形性であることが知られているため、女性患者は、スクリーニング時から研究中止後4週間まで、（施設の基準に従って）2つの非常に効果的な避妊法を喜んで使用する必要があり、授乳してはいけません-妊娠の可能性がある場合は、投与開始前に妊娠検査が陰性でなければならない、またはスクリーニングで次の基準のいずれかを満たすことにより、出産の可能性がないという証拠がなければならない：（1）閉経後の女性、より年上の女性として定義される50 歳未満で、すべての外因性ホルモン療法の中止後少なくとも 12 か月間無月経である、または (2) 外因性ホルモン療法の中止後少なくとも 12 か月間無月経であり、血清卵胞を有する 50 歳未満の女性施設の閉経後の範囲の刺激ホルモン（FSH）および黄体形成ホルモン（LH）レベル。 あるいは、女性は、子宮摘出術、両側卵巣摘出術、または両側卵管切除術による不可逆的な外科的不妊手術の記録が必要ですが、卵管結紮は必要ありません。
• 男性患者は外科的に無菌であるか、研究中および出産の可能性のある女性と性的に活発な場合、研究治療の最後の投与後16週間、効果的なバリア避妊法を使用する意思がある必要があります。 以前に行われていない場合は、AZD2014 を受ける前に精子を保存することを、子供を持つことを希望する男性患者に勧めます。
• -特定の手順、サンプリング、および分析の前に、書面によるインフォームドコンセント文書を理解する能力と署名する意欲。
• 経口薬を飲み込み保持する能力

除外基準:

• -以前の化学療法、生物学的療法、放射線療法、アンドロゲン、サリドマイド、免疫療法、その他の抗がん剤 研究治療を開始してから21日以内（焦点部位での緩和放射線療法は含まない）。 -3か月以内の治験用モノクローナル抗体療法の以前の使用、または6週間以内のニトロソウレアまたはマイトマイシンCの以前の使用。 -患者は放射線療法による急性毒性から回復している必要があります。
• 脱毛症を除いて、以前の抗腫瘍治療（コルチコステロイドを除く）による未解決の毒性は、研究登録時にCTCAE（バージョン4.0）グレード1を超えてはなりません。
• -試験への参加前4週間以内の大手術（血管アクセスの配置を除く）、または試験治療の初回投与から14日以内の小手術（腫瘍生検を除く）
• -過去21日間の治験薬による別の臨床研究への参加。
• -AZD2014の活性または不活性な賦形剤、またはAZD2014と同様の化学構造またはクラスの薬物に対する過敏症の病歴。
• -CYP3A4 / 5、Pgp（MDR1）、およびBCRPの強力または中程度の阻害剤または誘導剤への曝露 試験治療の初回投与前の指定されたウォッシュアウト期間内に服用した場合（付録Bを参照）
• 適切なウォッシュアウト期間（最低5 x 報告された消失半減期) 試験治療の初回投与前 (付録 B を参照)
• -造血成長因子（例：フィルグラスチム[顆粒球コロニー刺激因子; G-CSF]、サルグラモスチム[顆粒球マクロファージコロニー刺激因子; GM-CSF]） 研究治療を受ける前の14日以内。
• 他のmTOR阻害剤による前治療が許可される場合があり、各プロトコルと腫瘍の種類について個別に話し合う必要があります
• 現在難治性の吐き気と嘔吐、吸収不良症候群、胃腸機能に重大な影響を及ぼす疾患、胃または小腸の切除、症候性炎症性腸疾患または潰瘍性大腸炎、または部分的または完全な腸閉塞。
• -他のmTORC1 / 2阻害剤による治療中の以前の髄膜腫の進行（ただし、エベロリムスまたは他のラパログなどのmTORC1阻害剤は除く）
• -進行中または活動中の感染症、症候性うっ血性心不全、不安定狭心症、不整脈、重度の肝機能障害、間質性肺疾患（両側性、びまん性、実質性肺疾患）、制御されていない慢性腎疾患（糸球体腎炎）を含むがこれらに限定されない、制御されていない併発疾患、ネフローゼ症候群、ファンコニ症候群または尿細管アシドーシス）、現在の不安定または代償不全の呼吸器または心臓の状態、制御されていない高血圧、活動性の出血性素因、活動性のB型またはC型肝炎感染症、既知の活動性ヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染症、または精神疾患/社会的疾患研究要件の遵守を制限する状況。 慢性疾患のスクリーニングは必要ありません。
• 他の悪性腫瘍の病歴、ただし以下を除く： 悪性腫瘍は治験薬の初回投与前に5年以上存在する既知の活動性疾患がなく、治験薬の治療目的で治療され、治療する医師によって再発のリスクが低いと感じられた、（2）適切に治療された非疾患の証拠のないメラノーマ皮膚がんまたは悪性黒子 (3) 疾患の証拠のない適切に治療された上皮内がん、または (4) 経過観察中のグリーソン 6 前立腺がん。

• -現在または過去12か月間に次の手順または状態のいずれかを経験した患者：

  • 冠動脈バイパス移植
  • 血管形成術
  • 血管ステント
  • 心筋梗塞
  • 狭心症
  • うっ血性心不全 New York Heart Association Grade 2以上（継続的な治療が必要な心室性不整脈）
  • コントロールされていない心房細動を含む上室性不整脈
  • 一過性脳虚血発作またはその他の中枢神経系出血を含む、出血性または血栓性脳卒中
  • -治験責任医師が判断した薬物乱用またはアルコール乱用の履歴
• ベースラインでの異常な心エコー図（ECHO）またはマルチゲート取得スキャン（MUGA）（左心室駆出率[LVEF] <55％）。 MUGA が実行された場合に使用される適切な補正。
• -糸球体腎炎、腎炎症候群、ファンコニ症候群または尿細管アシドーシスを含む既存の腎疾患
• フリデリシアの式を使用して計算された平均安静時補正 QT 間隔 (QTc)、3 つの心電図 (ECG) から得られた > 470 ミリ秒、長いまたは短い QT 症候群の家族または個人歴、ブルガダ症候群、または 12 以内の QTc 延長または Torsade de Pointes の既知の履歴患者が研究に参加してからの月数
• -I型糖尿病またはコントロールされていないII型（ローカルで評価されたHbA1c > 8％）の患者 治験責任医師または> 126 mg / dL（> 7 mmol / L）と定義された異常な空腹時血糖値。
• -QT間隔を延長することが知られている併用薬、またはQTc延長のリスクまたは不整脈イベントのリスクを高める要因（心不全、低カリウム血症、先天性QT延長症候群、QT延長症候群の家族歴、または40歳未満の原因不明の突然死など）年齢の）。
• -治験薬の初回投与から4週間以内に弱毒生ワクチンを接種した。
• -患者が研究に参加するのに不適切であり、患者が研究の手順、制限、および要件を遵守する可能性が低いという治験責任医師による判断。 注: 治験責任医師の意見で、治療の最初の 1 年間に NF2 関連腫瘍の手術または放射線療法が必要になる可能性が高い患者は、この臨床試験に登録すべきではありません。
• AZD2014 は mTORC1/2 阻害剤であり、催奇形性または流産作用の可能性があるため、妊娠中の女性はこの研究から除外されます。 AZD2014による母親の治療に続いて授乳中の乳児に有害事象が発生する可能性は不明ですが、潜在的なリスクがあるため、母親がAZD2014で治療されている場合は、母乳育児を中止する必要があります。
• 併用抗レトロウイルス療法を受けている HIV 陽性の参加者は、AZD2014 との薬物動態学的相互作用の可能性があるため、不適格です。 さらに、これらの参加者は、骨髄抑制療法で治療すると、致死的な感染症のリスクが高くなります。
• 研究の計画および/または実施への関与 (アストラゼネカ、CRO スタッフ、および/または CPU のスタッフの両方に適用されます)