Inhibice BRAF/MEK u relapsu/refrakterního mnohočetného myelomu (BIRMA) (GMMG-BIRMA)

Kritéria pro zařazení:

1. Pacient poskytl podepsaný formulář informovaného souhlasu se studií před jakýmkoli postupem specifickým pro studii a je schopen splnit požadavky protokolu

2. Pacienti s mnohočetným myelomem s relapsem nebo refrakterním po selhání dvou nebo více linií systémové léčby. Všichni pacienti musí dostat alespoň jeden imunomodulační lék (IMiD) a inhibitor proteazomu.

   Mnohočetný myelom vyžadující systémovou léčbu musí být potvrzen v anamnéze pacientů podle kritérií stanovených Mezinárodní pracovní skupinou pro myelom (IMWG) (Rajkumar V et al. Mezinárodní pracovní skupina pro myelom Lancet aktualizovala kritéria pro diagnostiku mnohočetného myelomu. Lancet 2014; 15: 538-548)

3. Písemné potvrzení mutace BRAFV600E nebo mutace BRAFV600K ve většině myelomových buněk, definované pozitivním IHC barvením protilátkou specifickou pro mutace ≥ 50 % v příslušné biopsii, potvrzené sekvenováním DNA odpovídajícího kodonu
4. Měřitelné onemocnění, jak je definováno jako: Měřitelné hladiny myelomového paraproteinu v séru (≥ 0,5 g/dl) nebo moči (≥ 0,2 g/24 hodin) nebo FLC zúčastněného lehkého řetězce > 100 mg/l a abnormální poměr FLC
5. Věk ≥18
6. Stav výkonnosti podle WHO 0-3 (WHO 3 je povoleno pouze v případě, že je způsobeno MM, a nikoli komorbidními stavy) (viz Příloha 3)
7. Negativní těhotenský test do 72 hodin od zařazení (ženy ve fertilním věku): Pro všechny muže a ženy ve fertilním věku: pacientky musí být ochotné a schopné používat adekvátní antikoncepci během celé terapie (viz také vylučovací kritéria).
8. Všichni pacienti musí souhlasit s tím, že se během studie zdrží darování krve
9. Přiměřená srdeční funkce: ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 50 % podle echokardiogramu, interval QTc ≤ 450 ms
10. Schopnost subjektu užívat perorální léky
11. Schopnost subjektu porozumět charakteru a individuálním důsledkům klinického hodnocení

Kritéria vyloučení:

1. Pacient s předchozí léčbou inhibitory MEK a/nebo RAF
2. Systémová AL amyloidóza (kromě pacientů s AL amyloidózou kůže nebo kostní dřeně)
3. Pacienti s meningeózou nebo lézí (lézemi) centrálního nervového systému způsobenou mnohočetným myelomem. Nicméně pacienti léčení stereotaktickou radioterapií nebo chirurgickým zákrokem jsou způsobilí, pokud pacient zůstal bez známek progrese onemocnění CNS ≥ 4 týdny.
4. Anamnéza nebo současný důkaz okluze retinální žíly (RVO) nebo predisponující faktory k RVO (např. nekontrolovaný glaukom nebo oční hypertenze, anamnéza hyperviskozity nebo hyperkoagulačních syndromů)
5. Historie degenerativního onemocnění sítnice
6. Plazmatická leukémie, která vyžaduje přítomnost 20 % plazmatických buněk v leukocytech periferní krve a alespoň 2/nl.
7. Pacient dostával radioterapii (včetně terapeutických radioizotopů) ≤ 21 dní, pokud není omezen na jednu osteolytickou lézi, nebo se nezotavil z vedlejších účinků takové terapie.
8. Pacient měl velký chirurgický zákrok během 21 dnů před zahájením studie s lékem nebo se nezotavil z hlavních vedlejších účinků operace. Kyfoplastika jako prevence kostních příhod je povolena.
9. Pacient v posledních 14 dnech před zahájením léčby současně užívá jiná schválená antineoplastika nebo jakákoliv hodnocená léčiva. Poznámka: pacienti mohli obdržet kumulativní dávku až 160 mg dexamethasonu nebo ekvivalentu jako pohotovostní terapii během 4 týdnů před vstupem do studie.

10. Zhoršená kardiovaskulární funkce nebo klinicky významné kardiovaskulární onemocnění včetně některého z následujících: Symptomatické chronické srdeční selhání, anamnéza nebo současný důkaz klinicky významné srdeční arytmie a/nebo převodní abnormality < 6 měsíců před screeningem, kromě fibrilace síní a paroxysmální supraventrikulární tachykardie;

    1. LVEF < 50 % podle ECHO nebo nekontrolovaná hypertenze navzdory lékařské léčbě (viz pokyny WHO ISH)
    2. Klinicky významná klidová bradykardie, nestabilní angina pectoris ≤ 3 měsíce před zahájením studie, akutní koronární syndromy v anamnéze (včetně infarktu myokardu, bypassu koronární artérie, koronární angioplastiky nebo stentování) < 6 měsíců před screeningem
    3. QTcF > 450 ms
    4. pacientů s akutním difuzním infiltrativním plicním a perikardiálním onemocněním
11. Významná jaterní dysfunkce (sérový bilirubin ≥ 2 mg/dl nebo AST a/nebo ALT ≥ 2,5násobek normální hladiny), pokud nesouvisí s myelomem
12. Aktivní hepatitida B a/nebo aktivní infekce hepatitidou C
13. Porucha gastrointestinální (GI) funkce nebo onemocnění GI, které může významně změnit absorpci perorálního LGX818/MEK162 (např. ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nauzea, zvracení, průjem, malabsorpční syndrom, resekce tenkého střeva).
14. Gilbertův syndrom
15. Pacienti, kteří mají neuromuskulární poruchy spojené se zvýšenou CK (např. zánětlivé myopatie, svalová dystrofie, amyotrofická laterální skleróza, spinální svalová atrofie)
16. Pacienti, kteří plánují po první dávce studijní léčby zahájit nový režim usilovného cvičení. Poznámka: Během léčby MEK162 byste se měli vyvarovat svalových aktivit, jako je namáhavé cvičení, které mohou vést k významnému zvýšení hladin CK v plazmě.
17. Pacienti, o kterých je známo, že jsou HIV pozitivní
18. Pacienti s aktivními, nekontrolovanými infekcemi (pacienti úspěšně léčení antimikrobiální terapií mohou být zařazeni podle uvážení zkoušejícího).
19. Pacient je na začátku studijní léčby chronicky léčen systémovými steroidy nebo jiným imunosupresivním přípravkem. Poznámka: Místní aplikace (např. vyrážka), inhalační spreje (např. obstrukční onemocnění dýchacích cest), oční kapky nebo lokální injekce (např. intraartikulární) a použití systémových steroidů až do ekvivalentu prednisonu 10 mg denně jsou povoleny.
20. Během posledních 7 dnů před zahájením léčby pacient konzumoval sevillské pomeranče, grapefruit, hybridy grapefruitu, pomela a exotické citrusové plody (stejně jako jejich šťávy). Běžný pomerančový džus je povolen.

21. Druhá malignita za poslední 3 roky kromě:

    1. Adekvátně léčená bazocelulární nebo spinocelulární rakovina kůže (před vstupem do studie je vyžadováno adekvátní hojení ran)
    2. Adekvátně léčený karcinom in situ děložního čípku,
    3. Karcinom prostaty nevyžadující systémovou léčbu nebo antihormonální léčbu a hladina PSA pod horní úrovní normálního rozmezí.
    4. Duktální karcinom prsu in situ s plnou chirurgickou resekcí (tj. negativní okraje),
    5. solidní nádor léčený kurativním způsobem a bez důkazu recidivy po dobu alespoň 3 let před vstupem do studie
    6. Podobný stav s očekáváním > 95 % 5letého přežití bez onemocnění

22. Pacienti s některou z následujících laboratorních hodnot při screeningu/výchozím stavu.

    1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) <1 000/mm3 [1,0 x 109/l] bez podpory růstovým faktorem za posledních 7 dní
    2. Krevní destičky ≤ 50000/mm3 [50 x 109/L] ; pacienti s krevními destičkami 75 000-50 000/ mm3 jsou způsobilí, pokud je potvrzena trombocytopenie související s infiltrací kostní dřeně myelomem a pt. je schopen přijímat koncentráty trombocytů
    3. Hemoglobin < 8,0 g/dl (pokud není potvrzeno, že souvisí s infiltrací kostní dřeně myelomem a pt. schopnost přijímat krevní transfuze)
    4. Sérový kreatinin >2 x ULN nebo vypočtený nebo přímo naměřený CrCl ≤ 45 ml/min; pacienti s clearance kreatininu mezi 30-45 ml/min mohou být zařazeni se souhlasem koordinujícího zkoušejícího.
23. Klinicky významná autoimunitní hemolytická anémie s pozitivním Coombsovým testem nebo imunitní trombocytopenií

24. Pacientkou je žena ve fertilním věku, POKUD nepoužívají metodu dvojité bariéry pro kontrolu porodnosti po celou dobu studie.

    1. Hormonální antikoncepce může být ovlivněna interakcemi cytochromu P450, a proto se nepovažuje za indikovaná ani účinná.
    2. Mezi adekvátní bariérové ​​metody antikoncepce patří: bránice, kondom (partnerem), nitroděložní tělísko (měď), houba nebo spermicid.
    3. Spolehlivá antikoncepce musí být udržována po celou dobu studie a po dobu 12 týdnů po vysazení studovaného léku.
    4. Ženy jsou považovány za postmenopauzální a nemají potenciál otěhotnět, pokud měly 12 měsíců přirozenou (spontánní) amenoreu s odpovídajícím klinickým profilem (např. přiměřený věku, vazomotorické symptomy v anamnéze) nebo šest měsíců spontánní amenoreu s hladinami FSH v séru > 40 mIU/ml nebo jste podstoupili chirurgickou bilaterální ooforektomii (s nebo bez hysterektomie) alespoň před šesti týdny. V případě samotné ooforektomie, pouze pokud je reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním vyšetřením hormonální hladiny, je žena považována za ženu, která nemůže otěhotnět.

25. Sexuálně aktivní muži, pokud nebudou souhlasit s používáním kondomu při pohlavním styku při užívání drogy. Tato praxe by měla pokračovat dalších 12 týdnů po ukončení léčby. Také by neměli zplodit dítě během studijního období nebo 12 týdnů po ukončení studia.

    Kondom musí být také používán muži po vasektomii, aby se zabránilo dodávání léku prostřednictvím semenné tekutiny;

26. Lékařské, psychiatrické, kognitivní nebo jiné stavy, které mohou ohrozit schopnost pacienta porozumět informacím o pacientovi, dát informovaný souhlas, dodržovat protokol studie nebo dokončit studii.
27. Pacienti užívající netopické léky, o kterých je známo, že jsou silným inhibitorem CYP3A4. Nicméně pacienti, kteří buď přeruší léčbu nebo přejdou na jiný lék alespoň tři dny před registrací, jsou způsobilí.
28. Účast v jiných klinických studiích během 1 měsíce před zařazením, kromě pacientů ve studiích podpůrné péče a studiích očkování. To nezahrnuje dlouhodobá období sledování bez aktivní medikamentózní léčby z předchozích studií během posledních 6 měsíců.
29. Pacient má jiný souběžný závažný a/nebo nekontrolovaný zdravotní stav, který by podle úsudku zkoušejícího kontraindikoval její účast v klinické studii (např. nekontrolovaný diabetes, chronická pankreatitida, aktivní chronická hepatitida).

Žádnému subjektu nebude povoleno být zapsán do tohoto zkušebního období více než jednou.

-