Ингибирование BRAF/MEK при рецидивирующей/рефрактерной множественной миеломе (BIRMA) (GMMG-BIRMA)

Критерии включения:

1. Пациент предоставил подписанную форму информированного согласия на исследование перед любой процедурой, связанной с исследованием, и может соблюдать требования протокола.

2. Пациенты с множественной миеломой, рецидивирующей или рефрактерной после неэффективности двух или более линий системного лечения. Все пациенты должны были получать как минимум один иммуномодулирующий препарат (ИМиД) и ингибитор протеасом.

   Множественная миелома, требующая системной терапии, должна быть подтверждена в истории болезни пациентов с критериями, установленными Международной рабочей группой по миеломе (IMWG) (Rajkumar V et al. Lancet International Myeloma Working Group обновила критерии диагностики множественной миеломы. Ланцет 2014; 15: 538-548)

3. Письменное подтверждение мутации BRAFV600E или мутации BRAFV600K в большинстве клеток миеломы, определяемое положительным окрашиванием ИГХ с мутациями, специфичными антителами ≥ 50% в соответствующей биопсии, подтвержденное секвенированием ДНК соответствующего кодона
4. Поддающееся измерению заболевание, определяемое как: Измеряемые уровни парапротеина миеломы в сыворотке (≥ 0,5 г/дл) или моче (≥ 0,2 г/24 часа) или СЛЦ вовлеченной легкой цепи > 100 мг/л и аномальное соотношение СЛЦ
5. Возраст ≥18 лет
6. Статус ВОЗ 0-3 (3 по ВОЗ допускается только в случае ММ, а не сопутствующих заболеваний) (см. Приложение 3)
7. Отрицательный тест на беременность в течение 72 часов после включения (женщины детородного возраста): Для всех мужчин и женщин детородного возраста: пациенты должны быть готовы и способны использовать адекватную контрацепцию во время полной терапии (см. также критерии исключения).
8. Все пациенты должны согласиться воздержаться от сдачи крови во время исследования.
9. Адекватная функция сердца: фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ 50% по данным эхокардиограммы, интервал QTc ≤ 450 мс
10. Способность субъекта принимать пероральные препараты
11. Способность субъекта понимать характер и индивидуальные последствия клинического исследования

Критерий исключения:

1. Пациент с предшествующим лечением ингибиторами MEK и/или RAF
2. Системный AL-амилоидоз (за исключением пациентов с AL-амилоидозом кожи или костного мозга)
3. Пациенты с менингеозом или поражением(ями) центральной нервной системы, вызванными множественной миеломой. Тем не менее, пациенты, получавшие стереотаксическую лучевую терапию или хирургическое вмешательство, имеют право на участие, если у пациента не было признаков прогрессирования заболевания ЦНС в течение ≥ 4 недель.
4. История или текущие данные об окклюзии вен сетчатки (ОВС) или факторы, предрасполагающие к ОВС (например, неконтролируемая глаукома или глазная гипертензия, наличие в анамнезе синдромов повышенной вязкости или гиперкоагуляции)
5. История дегенеративного заболевания сетчатки
6. Плазмоклеточный лейкоз, для которого требуется наличие 20% плазматических клеток в лейкоцитах периферической крови и не менее 2/нл.
7. Пациент получал лучевую терапию (включая терапевтические радиоизотопы) ≤ 21 дня, если не ограничивался одним остеолитическим поражением, или не оправился от побочных эффектов такой терапии.
8. Пациент перенес серьезную операцию в течение 21 дня до начала приема исследуемого препарата или не оправился от серьезных побочных эффектов операции. Разрешена кифопластика как профилактика скелетных событий.
9. Пациент одновременно использует другие одобренные противоопухолевые или любые исследуемые препараты в течение последних 14 дней до начала лечения. Примечание: пациенты могли получить кумулятивную дозу до 160 мг дексаметазона или эквивалента в качестве экстренной терапии в течение 4 недель до включения в исследование.

10. Нарушение сердечно-сосудистой функции или клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание, включая любое из следующего: Симптоматическая хроническая сердечная недостаточность, история или текущие данные о клинически значимой сердечной аритмии и/или нарушении проводимости <6 месяцев до скрининга, за исключением мерцательной аритмии и пароксизмальной наджелудочковой тахикардии;

    1. ФВ ЛЖ < 50% по данным ЭХО или неконтролируемая гипертензия, несмотря на медикаментозное лечение (см. рекомендации ВОЗ ISH)
    2. Клинически значимая брадикардия в покое, нестабильная стенокардия ≤ 3 месяцев до начала приема исследуемого препарата, наличие в анамнезе острых коронарных синдромов (включая инфаркт миокарда, коронарное шунтирование, коронарную ангиопластику или стентирование) <6 месяцев до скрининга
    3. QTcF > 450 мс
    4. больные с острым диффузным инфильтративным поражением легких и перикарда
11. Значительная дисфункция печени (уровень билирубина в сыворотке ≥ 2 мг/дл или уровень ASAT и/или ALAT ≥ 2,5 выше нормы), если только это не связано с миеломой
12. Активный гепатит B и/или активная инфекция гепатита C
13. Нарушение функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или заболевание ЖКТ, которое может значительно изменить абсорбцию LGX818/MEK162 при пероральном приеме (например, язвенные заболевания, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея, синдром мальабсорбции, резекция тонкой кишки).
14. синдром Жильбера
15. Пациенты с нервно-мышечными расстройствами, связанными с повышенным уровнем КФК (например, воспалительные миопатии, мышечная дистрофия, боковой амиотрофический склероз, спинальная мышечная атрофия)
16. Пациенты, которые планируют приступить к новому режиму интенсивных физических упражнений после первой дозы исследуемого препарата. Примечание. Во время лечения MEK162 следует избегать мышечной активности, такой как напряженные упражнения, которые могут привести к значительному повышению уровня КФК в плазме.
17. Пациенты, о которых известно, что они ВИЧ-положительны
18. Пациенты с активными неконтролируемыми инфекциями (пациенты, успешно прошедшие антимикробную терапию, могут быть включены в исследование по усмотрению исследователя).
19. Пациент получает длительное лечение системными стероидами или другим иммунодепрессантом в начале исследуемого лечения. Примечание: разрешено местное применение (например, при сыпи), ингаляционные спреи (например, при обструктивных заболеваниях дыхательных путей), глазные капли или местные инъекции (например, внутрисуставные) и использование системных стероидов до эквивалента преднизолона 10 мг в день.
20. Пациент употреблял севильские апельсины, грейпфруты, гибриды грейпфрутов, помело и экзотические цитрусовые (а также их соки) в течение последних 7 дней до начала лечения. Разрешен обычный апельсиновый сок.

21. Второе злокачественное новообразование в течение последних 3 лет, за исключением:

    1. Адекватно пролеченный базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи (требуется адекватное заживление ран до включения в исследование)
    2. Адекватно пролеченная карцинома in situ шейки матки,
    3. Рак предстательной железы, не требующий системного лечения или находящийся на фоне антигормональной терапии, и уровень ПСА ниже верхней границы нормы.
    4. Протоковая карцинома молочной железы in situ с полной хирургической резекцией (т. е. с отрицательными краями),
    5. солидная опухоль лечилась радикально и без признаков рецидива в течение как минимум 3 лет до включения в исследование
    6. Аналогичное состояние с ожидаемой > 95 % 5-летней безрецидивной выживаемостью

22. Пациенты с любым из следующих лабораторных показателей при скрининге/исходном уровне.

    1. Абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) <1000/мм3 [1,0 x 109/л] без поддержки фактором роста за последние 7 дней
    2. Тромбоциты ≤ 50000/мм3 [50 x 109/л]; пациенты с тромбоцитами 75000-50000/мм3 подходят, если подтверждена тромбоцитопения, связанная с миеломной инфильтрацией костного мозга и pt. способен получать тромбоцитарные концентраты
    3. Гемоглобин <8,0 г/дл (если не подтверждена миеломная инфильтрация костного мозга и pt. возможность переливания крови)
    4. Креатинин сыворотки >2 x ULN или расчетный или непосредственно измеренный CrCl ≤ 45 мл/мин; пациенты с клиренсом креатинина 30–45 мл/мин могут быть включены в исследование с разрешения исследователя-координатора.
23. Клинически значимая аутоиммунная гемолитическая анемия с положительной пробой Кумбса или иммунной тромбоцитопенией

24. Пациентка является женщиной детородного возраста, ЕСЛИ ТОЛЬКО она не использует метод двойного барьера для контроля над рождаемостью на протяжении всего исследования.

    1. На гормональные контрацептивы могут влиять взаимодействия цитохрома Р450, поэтому они не считаются показанными и неэффективными.
    2. Адекватные барьерные методы контрацепции включают: диафрагму, презерватив (партнером), внутриматочную спираль (медь), губку или спермицид.
    3. На протяжении всего исследования и в течение 12 недель после прекращения приема исследуемого препарата необходимо пользоваться надежной контрацепцией.
    4. Женщины считаются находящимися в постменопаузе и неспособными к деторождению, если у них была естественная (спонтанная) аменорея в течение 12 месяцев с соответствующим клиническим профилем (например, соответствующий возрасту, наличие вазомоторных симптомов в анамнезе) или шесть месяцев спонтанной аменореи с уровнями ФСГ в сыворотке. > 40 мМЕ/мл или перенесли хирургическую двустороннюю овариэктомию (с гистерэктомией или без нее) не менее шести недель назад. В случае только овариэктомии, только когда репродуктивный статус женщины был подтвержден последующей оценкой уровня гормонов, она считается неспособной к деторождению.

25. Сексуально активные мужчины, если они не соглашаются использовать презерватив во время полового акта во время приема препарата. Эту практику следует продолжать еще в течение 12 недель после прекращения лечения. Также они не должны быть отцами ребенка в период обучения или в течение 12 недель после окончания обучения.

    Мужчины, перенесшие вазэктомию, также должны использовать презерватив, чтобы предотвратить попадание препарата через семенную жидкость;

26. Медицинские, психиатрические, когнитивные или другие состояния, которые могут поставить под угрозу способность пациента понимать информацию о пациенте, давать информированное согласие, соблюдать протокол исследования или завершить исследование.
27. Пациенты, принимающие неместные лекарства, которые, как известно, являются сильными ингибиторами CYP3A4. Однако пациенты, прекратившие лечение или перешедшие на другое лекарство не менее чем за три дня до регистрации, имеют право на участие.
28. Участие в других клинических испытаниях в течение 1 месяца до включения, за исключением пациентов для исследований поддерживающей терапии и исследований вакцинации. Сюда не входят длительные периоды наблюдения без активного медикаментозного лечения предыдущих исследований в течение последних 6 месяцев.
29. У пациентки имеется другое сопутствующее тяжелое и/или неконтролируемое заболевание, которое, по мнению исследователя, является противопоказанием для ее участия в клиническом исследовании (например, неконтролируемый диабет, хронический панкреатит, активный хронический гепатит).

Ни один субъект не может быть включен в это испытание более одного раза.

-