BRAF/MEK gátlás kiújult/refrakter myeloma multiplexben (BIRMA) (GMMG-BIRMA)

Bevételi kritériumok:

1. A páciens aláírt, a vizsgálatra vonatkozó tájékoztatáson alapuló beleegyezési űrlapot nyújtott be bármely vizsgálatspecifikus eljárás előtt, és képes megfelelni a protokoll követelményeinek

2. Myeloma multiplexben szenvedő betegek, akik két vagy több szisztémás kezelés sikertelensége után visszaestek vagy refrakterek. Minden betegnek legalább egy immunmoduláló gyógyszert (IMiD) és proteaszóma-gátlót kell kapnia.

   A szisztémás terápiát igénylő myeloma multiplexet a betegek kórtörténetében meg kell erősíteni a Nemzetközi Mielóma Munkacsoport (IMWG) (Rajkumar V et al. A Lancet International Myeloma Working Group frissítette a myeloma multiplex diagnózisának kritériumait. Lancet 2014; 15: 538-548)

3. A BRAFV600E mutáció vagy a BRAFV600K mutáció írásos megerősítése a mielómasejtek többségében, pozitív IHC-festéssel, ≥ 50%-os mutációspecifikus antitesttel a megfelelő biopsziában, amelyet a megfelelő kodon DNS-szekvenálása igazolt
4. Mérhető betegség, a következőképpen definiálva: A myeloma paraprotein mérhető szintje a szérumban (≥ 0,5 g/dl) vagy a vizeletben (≥ 0,2 g/24 óra) vagy az érintett könnyű lánc FLC-je > 100 mg/l és abnormális FLC-arány
5. Életkor ≥18
6. WHO teljesítménystátusz 0-3 (a WHO 3 csak akkor megengedett, ha MM okozza, és nem társbetegségek okozzák) (lásd a 3. függeléket)
7. Negatív terhességi teszt a felvételt követő 72 órán belül (fogamzóképes nők): Minden fogamzóképes férfi és nő esetében: a páciensnek hajlandónak és képesnek kell lennie a megfelelő fogamzásgátlás alkalmazására a teljes terápia során (lásd még a kizárási kritériumokat).
8. Minden betegnek bele kell egyeznie abba, hogy a vizsgálat ideje alatt tartózkodik a véradástól
9. Megfelelő szívműködés: a bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) ≥ 50% echokardiogram alapján, QTc intervallum ≤ 450 ms
10. Az alany képessége orális gyógyszerek szedésére
11. Az alany képes megérteni a klinikai vizsgálat jellegét és egyéni következményeit

Kizárási kritériumok:

1. MEK- és/vagy RAF-gátlókkal korábban kezelt beteg
2. Szisztémás AL-amiloidózis (kivéve a bőr vagy a csontvelő AL-amiloidózisában szenvedő betegeket)
3. Meningeosisban vagy myeloma multiplex által okozott központi idegrendszeri elváltozásban szenvedő betegek. A sztereotaxiás sugárterápiával vagy műtéttel kezelt betegek azonban jogosultak arra, hogy a betegnél a központi idegrendszeri betegség progressziója ≥ 4 hétig nem tapasztalható.
4. A véna retina elzáródása (RVO) vagy az RVO-ra hajlamosító tényezők (pl. kontrollálatlan glaukóma vagy okuláris hipertónia, a kórtörténetben szereplő hyperviscosity vagy hypercoagulability szindróma)
5. A retina degeneratív betegségének története
6. Plazmasejtes leukémia, amelyhez a perifériás vér leukocitáiban a plazmasejtek 20%-ának és legalább 2/nl-nek kell lennie.
7. A beteg ≤ 21 napig kapott sugárkezelést (beleértve a terápiás radioizotópokat is), ha nem korlátozódik egyetlen oszteolitikus lézióra, vagy nem gyógyult fel az ilyen kezelés mellékhatásaiból.
8. A betegen a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt 21 napon belül jelentős műtéten esett át, vagy nem gyógyult meg a műtét jelentős mellékhatásaiból. A csontvázzal kapcsolatos események megelőzéseként a kifoplasztika megengedett.
9. A beteg a kezelés megkezdése előtti utolsó 14 napban egyidejűleg más jóváhagyott daganatellenes vagy bármilyen vizsgálati szert is szed. Megjegyzés: a betegek akár 160 mg dexametazon vagy azzal egyenértékű kumulatív adagot is kaphattak sürgősségi kezelésként a vizsgálatba való belépést megelőző 4 héten belül.

10. Károsodott szív- és érrendszeri funkció vagy klinikailag jelentős szív- és érrendszeri betegség, beleértve a következők bármelyikét: Tünetekkel járó krónikus szívelégtelenség, klinikailag jelentős szívritmuszavar és/vagy ingerületvezetési rendellenesség anamnézisében vagy jelenlegi bizonyítékaiban a szűrés előtt kevesebb mint 6 hónappal, kivéve a pitvarfibrillációt és a paroxizmális supraventrikuláris tachycardiát;

    1. LVEF < 50% az ECHO szerint, vagy az orvosi kezelés ellenére kontrollálatlan magas vérnyomás (lásd a WHO ISH irányelveit)
    2. Klinikailag jelentős nyugalmi bradycardia, instabil angina pectoris ≤ 3 hónappal a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt, a kórtörténetben szereplő akut koszorúér-szindrómák (beleértve a miokardiális infarktust, a szívkoszorúér bypass graftot, a coronaria angioplasztikát vagy a stentelést) a szűrés előtt kevesebb mint 6 hónappal
    3. QTcF > 450 msec
    4. akut diffúz infiltratív tüdő- és perikardiális betegségben szenvedő betegek
11. Jelentős májműködési zavar (szérum bilirubin ≥ 2 mg/dl vagy ASAT és/vagy ALAT ≥ 2,5-szerese a normál szintnek), kivéve, ha myelomával kapcsolatos
12. Aktív hepatitis B és/vagy aktív hepatitis C fertőzés
13. A gasztrointesztinális (GI) funkció károsodása vagy GI-betegség, amely jelentősen megváltoztathatja az orális LGX818/MEK162 felszívódását (pl. fekélyes betegségek, kontrollálatlan hányinger, hányás, hasmenés, felszívódási zavar szindróma, vékonybél reszekció).
14. Gilbert-szindróma
15. Az emelkedett CK-szinthez kapcsolódó neuromuszkuláris rendellenességekben szenvedő betegek (pl. gyulladásos myopathiák, izomdystrophia, amiotrófiás laterális szklerózis, spinális izomsorvadás)
16. Azok a betegek, akik a vizsgálati kezelés első adagját követően új, megerőltető testmozgást terveznek. Megjegyzés: A MEK162 kezelés alatt kerülni kell az olyan izomtevékenységeket, mint például a megerőltető testmozgás, amelyek a plazma CK-szint jelentős emelkedését eredményezhetik.
17. Ismert HIV-pozitív betegek
18. Aktív, kontrollálatlan fertőzésben szenvedő betegek (az antimikrobiális terápiával sikeresen kezelt betegeket a vizsgáló döntése alapján lehet bevonni).
19. A beteg szisztémás szteroidokkal vagy más immunszuppresszív szerrel krónikus kezelésben részesül a vizsgálati kezelés kezdetén. Megjegyzés: Helyi alkalmazás (pl. kiütés), inhalációs spray (pl. obstruktív légúti betegségek), szemcseppek vagy helyi injekciók (például intraartikuláris) és szisztémás szteroidok alkalmazása megengedett napi 10 mg prednizon-egyenértékig.
20. A beteg sevillai narancsot, grapefruitot, grapefruit hibrideket, pomelót és egzotikus citrusféléket (valamint ezek levét) fogyasztott a kezelés megkezdése előtti utolsó 7 napban. A szokásos narancslé megengedett.

21. Második rosszindulatú daganat az elmúlt 3 évben, kivéve:

    1. Megfelelően kezelt bazális sejtes vagy laphámsejtes bőrrák (a vizsgálatba való belépés előtt megfelelő sebgyógyulás szükséges)
    2. Megfelelően kezelt méhnyak carcinoma in situ,
    3. Szisztémás kezelést nem igénylő vagy antihormonális kezelés alatt álló prosztatarák, és a PSA-szint a normál tartomány felső szintje alatt van.
    4. Ductalis emlőkarcinóma in situ teljes műtéti reszekcióval (azaz negatív margókkal),
    5. szolid tumor gyógyító kezelésben részesült, és a kiújulás bizonyítéka nélkül legalább 3 évig a vizsgálatba lépés előtt
    6. Hasonló állapot, több mint 95%-os 5 éves betegségmentes túlélés várható

22. Betegek, akiknél a szűrés/kiinduláskor a következő laboratóriumi értékek bármelyike ​​található.

    1. Abszolút neutrofilszám (ANC) <1000/mm3 [1,0 x 109/L] növekedési faktor támogatás nélkül az elmúlt 7 napban
    2. Vérlemezkék ≤ 50000/mm3 [50 x 109/L] ; 75000-50000/mm3 thrombocytaszámú betegek akkor jogosultak, ha a thrombocytopenia igazoltan összefügg a mielóma csontvelő-infiltrációval és pt. képes befogadni a trombocita koncentrátumokat
    3. Hemoglobin < 8,0 g/dl (hacsak nem erősítik meg a mielóma csontvelő-infiltrációját és a pt. képes kapni vérátömlesztést)
    4. A szérum kreatinin > 2 x ULN vagy számított vagy közvetlenül mért CrCl ≤ 45 ml/perc; A 30-45 ml/perc közötti kreatinin-clearance-ú betegek a koordináló vizsgáló jóváhagyásával vehetők fel.
23. Klinikailag jelentős autoimmun hemolitikus anémia pozitív Coombs-teszttel vagy immunthrombocytopenia

24. A páciens fogamzóképes korú nő, kivéve, ha kettős gát módszert alkalmaz a fogamzásgátlásra a vizsgálat során.

    1. A hormonális fogamzásgátlókat befolyásolhatják a citokróm P450 kölcsönhatások, ezért nem tekinthetők indikáltnak és nem is hatékonynak.
    2. A megfelelő gátlási módszerek a következők: rekeszizom, óvszer (a partner által), méhen belüli eszköz (réz), szivacs vagy spermicid.
    3. A megbízható fogamzásgátlást fenn kell tartani a vizsgálat teljes ideje alatt és a vizsgálati gyógyszer abbahagyása után 12 hétig.
    4. A nők akkor tekinthetők posztmenopauzásnak és nem fogamzóképes korúnak, ha 12 hónapig természetes (spontán) amenorrhoeájuk volt megfelelő klinikai profillal (pl. életkoruknak megfelelő, vazomotoros tünetek a kórtörténetben), vagy hat hónapos spontán amenorrhoea szérum FSH-szinttel. > 40 mIU/ml, vagy legalább hat hete műtéti kétoldali petefészek-eltávolításon esett át (histerectomiával vagy anélkül). Önmagában végzett peteeltávolítás esetén csak akkor tekinthető fogamzóképesnek, ha a nő reproduktív állapotát a hormonszint követése igazolja.

25. Szexuálisan aktív férfiak, kivéve, ha beleegyeznek, hogy óvszert használnak a közösülés során a gyógyszer szedése közben. Ezt a gyakorlatot a kezelés leállítása után további 12 hétig folytatni kell. Ezenkívül nem szabad gyermeket nemzniük a tanulmányi időszak alatt vagy a tanulmány utáni 12 hétben.

    Óvszert kell használni az vazectomizált férfiaknak is, hogy megakadályozzák a gyógyszer magfolyadékon keresztül történő kijutását;

26. Orvosi, pszichiátriai, kognitív vagy egyéb állapotok, amelyek veszélyeztethetik a páciens azon képességét, hogy megértsék a beteg információit, beleegyezzenek, megfeleljenek a vizsgálati protokollnak vagy befejezzék a vizsgálatot.
27. Nem helyi gyógyszert szedő betegek, amelyekről ismert, hogy erősen gátolják a CYP3A4-et. Mindazonáltal jogosultak azok a betegek, akik a regisztrációt megelőzően legalább három nappal abbahagyják a kezelést, vagy másik gyógyszerre váltanak.
28. Részvétel más klinikai vizsgálatokban a beiratkozást megelőző 1 hónapon belül, kivéve a szupportív kezelési és oltási vizsgálatokban részt vevő betegeket. Ez nem tartalmazza azokat a hosszú távú követési időszakokat, amelyekben az elmúlt 6 hónapban a korábbi vizsgálatokból nem került sor aktív gyógyszeres kezelésre.
29. A betegnek más egyidejűleg súlyos és/vagy nem kontrollált egészségügyi állapota van, amely a vizsgáló megítélése szerint ellenjavallja a klinikai vizsgálatban való részvételét (pl. nem kontrollált cukorbetegség, krónikus hasnyálmirigy-gyulladás, aktív krónikus hepatitis).

Egyetlen alany sem jelentkezhet többször ebbe a vizsgálatba.

-