Inibição de BRAF/MEK em Mieloma Múltiplo Recidivante/Refratário (BIRMA) (GMMG-BIRMA)

Critério de inclusão:

1. O paciente forneceu um Formulário de Consentimento Informado do estudo assinado antes de qualquer procedimento específico do estudo e é capaz de cumprir os requisitos do protocolo

2. Pacientes com mieloma múltiplo, recidivantes ou refratários após falha de duas ou mais linhas de tratamentos sistêmicos. Todos os pacientes devem ter recebido pelo menos um medicamento imunomodulador (IMiD) e um inibidor de proteassoma.

   O mieloma múltiplo que requer terapia sistêmica deve ter sido confirmado no histórico médico dos pacientes com critérios estabelecidos pelo International Myeloma Working Group (IMWG) (Rajkumar V et al. Lancet International Myeloma Working Group atualizou os critérios para o diagnóstico de mieloma múltiplo. Lancet 2014; 15: 538-548)

3. Confirmação escrita da mutação BRAFV600E ou mutação BRAFV600K na maioria das células do mieloma, definida por coloração IHC positiva com anticorpo específico para mutações ≥ 50% na respetiva biopsia, confirmado por sequenciação de ADN do codão correspondente
4. Doença mensurável, definida como: Níveis mensuráveis ​​de paraproteína de mieloma no soro (≥ 0,5 g/dL) ou urina (≥ 0,2 g/24 horas) ou FLC de cadeia leve envolvida > 100 mg/l e relação FLC anormal
5. Idade ≥18
6. Status de desempenho da OMS 0-3 (OMS 3 é permitido apenas quando causado por MM e não por comorbidades) (consulte o Apêndice 3)
7. Teste de gravidez negativo dentro de 72 horas após a inclusão (mulheres com potencial para engravidar): Para todos os homens e mulheres com potencial para engravidar: os pacientes devem estar dispostos e ser capazes de usar métodos contraceptivos adequados durante a terapia completa (ver também os critérios de exclusão).
8. Todos os pacientes devem concordar em se abster de doar sangue durante o estudo
9. Função cardíaca adequada: fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≥ 50% determinada por ecocardiograma, intervalo QTc ≤ 450 ms
10. Capacidade do sujeito de tomar medicamentos orais
11. Capacidade do sujeito de entender o caráter e as consequências individuais do ensaio clínico

Critério de exclusão:

1. Paciente com tratamento prévio com inibidores de MEK e/ou RAF
2. Amiloidose AL sistêmica (exceto para pacientes com amiloidose AL da pele ou da medula óssea)
3. Pacientes com meningeose ou lesão(ões) do sistema nervoso central causada por mieloma múltiplo. No entanto, os pacientes tratados com radioterapia estereotáxica ou cirurgia são elegíveis se o paciente permanecer sem evidência de progressão da doença do SNC ≥ 4 semanas.
4. Histórico ou evidência atual de oclusão da veia retiniana (RVO) ou fatores predisponentes para RVO (p. glaucoma não controlado ou hipertensão ocular, história de hiperviscosidade ou síndromes de hipercoagulabilidade)
5. Histórico de doença degenerativa da retina
6. Leucemia de células plasmáticas que requer a presença de 20% de células plasmáticas em leucócitos do sangue periférico e pelo menos 2/nl.
7. O paciente recebeu radioterapia (incluindo radioisótopos terapêuticos) ≤ 21 dias, se não restrito a uma única lesão osteolítica, ou não se recuperou dos efeitos colaterais dessa terapia.
8. O paciente passou por uma cirurgia de grande porte 21 dias antes de iniciar o medicamento do estudo ou não se recuperou dos principais efeitos colaterais da cirurgia. A cifoplastia como prevenção de eventos relacionados ao esqueleto é permitida.
9. O paciente está usando concomitantemente outro antineoplásico aprovado ou qualquer agente em investigação nos últimos 14 dias antes do início do tratamento. Nota: os pacientes podem ter recebido uma dose cumulativa de até 160 mg de dexametasona ou equivalente como terapia de emergência dentro de 4 semanas antes da entrada no estudo.

10. Função cardiovascular prejudicada ou doença cardiovascular clinicamente significativa, incluindo qualquer um dos seguintes: Insuficiência cardíaca crônica sintomática, história ou evidência atual de arritmia cardíaca clinicamente significativa e/ou anormalidade de condução <6 meses antes da triagem, exceto fibrilação atrial e taquicardia supraventricular paroxística;

    1. FEVE < 50% conforme determinado pelo ECO, ou hipertensão não controlada apesar do tratamento médico (consulte as diretrizes da OMS ISH)
    2. Bradicardia em repouso clinicamente significativa, angina pectoris instável ≤ 3 meses antes do início do medicamento do estudo, história de síndromes coronarianas agudas (incluindo infarto do miocárdio, cirurgia de revascularização do miocárdio, angioplastia coronariana ou stent) < 6 meses antes da triagem
    3. QTcF > 450 ms
    4. pacientes com doença aguda difusa infiltrativa pulmonar e pericárdica
11. Disfunção hepática significativa (bilirrubina sérica ≥ 2 mg/dl ou ASAT e/ou ALAT ≥ 2,5 vezes o nível normal), a menos que relacionada a mieloma
12. Hepatite B ativa e/ou infecção ativa por hepatite C
13. Comprometimento da função gastrointestinal (GI) ou doença GI que pode alterar significativamente a absorção oral de LGX818/MEK162 (por exemplo, doenças ulcerativas, náuseas descontroladas, vômitos, diarreia, síndrome de má absorção, ressecção do intestino delgado).
14. sindrome de gilbert
15. Pacientes com distúrbios neuromusculares associados a CK elevada (por exemplo, miopatias inflamatórias, distrofia muscular, esclerose lateral amiotrófica, atrofia muscular espinhal)
16. Pacientes que planejam embarcar em um novo regime de exercícios extenuantes após a primeira dose do tratamento do estudo. Observação: atividades musculares, como exercícios extenuantes, que podem resultar em aumentos significativos nos níveis plasmáticos de CK, devem ser evitadas durante o tratamento com MEK162
17. Pacientes sabidamente HIV positivos
18. Pacientes com infecções ativas e não controladas (pacientes tratados com sucesso com terapia antimicrobiana podem ser inscritos a critério do investigador).
19. O paciente está recebendo tratamento crônico com esteróides sistêmicos ou outro agente imunossupressor no início do tratamento do estudo. Nota: Aplicações tópicas (por exemplo, erupção cutânea), sprays inalados (por exemplo, doenças obstrutivas das vias aéreas), colírios ou injeções locais (por exemplo, intra-articular) e o uso de esteróides sistêmicos até um equivalente de prednisona de 10 mg por dia são permitidos.
20. O paciente consumiu laranjas de Sevilha, toranja, híbridos de toranja, pomelos e frutas cítricas exóticas (bem como seus sucos) durante os últimos 7 dias antes do início do tratamento. Suco de laranja regular é permitido.

21. Segunda malignidade nos últimos 3 anos, exceto:

    1. Câncer de pele basocelular ou escamoso adequadamente tratado (é necessária uma cicatrização adequada da ferida antes da entrada no estudo)
    2. Carcinoma in situ do colo do útero adequadamente tratado,
    3. Câncer de próstata que não requer tratamento sistêmico ou sob tratamento anti-hormonal e nível de PSA abaixo do nível superior da faixa normal.
    4. Carcinoma ductal da mama in situ com ressecção cirúrgica completa (ou seja, margens negativas),
    5. tumor sólido tratado de forma curativa e sem evidência de recorrência por pelo menos 3 anos antes da entrada no estudo
    6. Condição semelhante com expectativa de > 95% de sobrevida livre de doença em 5 anos

22. Pacientes com qualquer um dos seguintes valores laboratoriais na triagem/linha de base.

    1. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) <1.000/mm3 [1,0 x 109/L] sem suporte de fator de crescimento nos últimos 7 dias
    2. Plaquetas ≤ 50000/mm3 [50 x 109/L] ; pacientes com plaquetas 75.000-50.000/mm3 são elegíveis se a trombocitopenia for confirmada como relacionada à infiltração de medula óssea de mieloma e pt. é capaz de receber concentrados de trombócitos
    3. Hemoglobina < 8,0 g/ dl (a menos que confirmado relacionado a infiltração de medula óssea de mieloma e pt. capaz de receber transfusões de sangue)
    4. Creatinina sérica >2 x LSN ou CrCl calculada ou medida diretamente ≤ 45 ml/min; pacientes com depuração de creatinina entre 30-45 ml/min podem ser inscritos com a aprovação do investigador coordenador.
23. Anemia hemolítica autoimune clinicamente significativa com teste de Coombs positivo ou trombocitopenia imune

24. A paciente é uma mulher com potencial para engravidar, A MENOS que esteja usando um método de dupla barreira para controle de natalidade durante o estudo.

    1. Os anticoncepcionais hormonais podem ser afetados pelas interações do citocromo P450 e, portanto, não são considerados nem indicados nem eficazes.
    2. Métodos adequados de contracepção de barreira incluem: diafragma, preservativo (pelo parceiro), dispositivo intrauterino (cobre), esponja ou espermicida.
    3. A contracepção confiável deve ser mantida durante todo o estudo e por 12 semanas após a descontinuação do medicamento do estudo.
    4. As mulheres são consideradas pós-menopáusicas e sem potencial para engravidar se tiverem 12 meses de amenorreia natural (espontânea) com um perfil clínico apropriado (por exemplo, idade apropriada, história de sintomas vasomotores) ou seis meses de amenorreia espontânea com níveis séricos de FSH > 40 mIU/mL ou tiveram ooforectomia bilateral cirúrgica (com ou sem histerectomia) há pelo menos seis semanas. No caso de ooforectomia isolada, somente quando o estado reprodutivo da mulher for confirmado pela avaliação do nível hormonal de acompanhamento, ela é considerada sem potencial para engravidar

25. Homens sexualmente ativos, a menos que concordem em usar preservativo durante a relação sexual enquanto estiverem tomando o medicamento. Esta prática deve continuar por mais 12 semanas após a interrupção do tratamento. Além disso, eles não devem ser pais de uma criança durante o período de estudo ou nas 12 semanas após o estudo.

    Um preservativo também deve ser usado por homens vasectomizados para evitar a liberação da droga via fluido seminal;

26. Condições médicas, psiquiátricas, cognitivas ou outras que possam comprometer a capacidade do paciente de entender as informações do paciente, dar consentimento informado, cumprir o protocolo do estudo ou concluir o estudo.
27. Doentes a tomar medicação não tópica conhecida por ser um forte inibidor do CYP3A4. No entanto, os pacientes que interromperem o tratamento ou mudarem para outro medicamento pelo menos três dias antes do registro são elegíveis.
28. Participação em outros ensaios clínicos dentro de 1 mês antes da inscrição, exceto pacientes para estudos de cuidados de suporte e estudos de vacinação. Isso não inclui períodos de acompanhamento de longo prazo sem tratamento medicamentoso ativo de estudos anteriores durante os últimos 6 meses.
29. A paciente tem outra condição médica grave e/ou não controlada concomitante que, no julgamento do investigador, contra-indicaria sua participação no estudo clínico (por exemplo, diabetes não controlada, pancreatite crônica, hepatite crônica ativa).

Nenhum sujeito poderá ser inscrito neste estudo mais de uma vez.

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