BRAF/MEK-hæmning ved recidiverende/refraktær myelomatose (BIRMA) (GMMG-BIRMA)

Inklusionskriterier:

1. Patienten har leveret en underskrevet formular til informeret samtykke til undersøgelsen forud for enhver undersøgelsesspecifik procedure og er i stand til at overholde protokolkravene

2. Patienter med myelomatose, recidiverende eller refraktær efter svigt af to eller flere linjer af systemiske behandlinger. Alle patienter skal have modtaget mindst ét ​​immunmodulerende lægemiddel (IMiD) og en proteasomhæmmer.

   Myelomatose, der kræver systemisk terapi, skal være bekræftet i patienternes sygehistorie med kriterier fastsat af International Myeloma Working Group (IMWG) (Rajkumar V et al. Lancet International Myeloma Working Group opdaterede kriterier for diagnosticering af myelomatose. Lancet 2014; 15: 538-548)

3. Skriftlig bekræftelse af BRAFV600E-mutation eller BRAFV600K-mutation i flertallet af myelomceller, defineret ved positiv IHC-farvning med mutationsspecifikt antistof på ≥ 50 % i den respektive biopsi, bekræftet ved DNA-sekventering af det tilsvarende kodon
4. Målbar sygdom, som defineret som: Målbare niveauer af myelomparaprotein i serum (≥ 0,5 g/dL) eller urin (≥ 0,2 g/24 timer) eller FLC af involveret let kæde > 100 mg/l og unormalt FLC-forhold
5. Alder ≥18
6. WHO præstationsstatus 0-3 (WHO 3 er kun tilladt, når det er forårsaget af MM og ikke af komorbide tilstande) (se bilag 3)
7. Negativ graviditetstest inden for 72 timer efter inklusion (kvinder i den fødedygtige alder): For alle mænd og kvinder i den fødedygtige alder: patienter skal være villige og i stand til at bruge tilstrækkelig prævention under hele behandlingen (se også eksklusionskriterier).
8. Alle patienter skal acceptere at afstå fra at donere blod under undersøgelsen
9. Tilstrækkelig hjertefunktion: venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 % som bestemt ved et ekkokardiogram, QTc-interval ≤ 450 ms
10. Individets evne til at tage oral medicin
11. Emnets evne til at forstå karakter og individuelle konsekvenser af kliniske forsøg

Ekskluderingskriterier:

1. Patient med forudgående behandling med MEK- og/eller RAF-hæmmere
2. Systemisk AL-amyloidose (undtagen patienter med AL-amyloidose i huden eller knoglemarven)
3. Patienter med meningeose eller læsioner i centralnervesystemet forårsaget af myelomatose. Patienter behandlet med stereotaktisk strålebehandling eller kirurgi er dog kvalificerede, hvis patienten forblev uden tegn på CNS-sygdomsprogression ≥ 4 uger.
4. Anamnese eller aktuelle tegn på retinal veneokklusion (RVO) eller disponerende faktorer for RVO (f.eks. ukontrolleret glaukom eller okulær hypertension, anamnese med hyperviskositet eller hyperkoagulabilitetssyndrom)
5. Anamnese med retinal degenerativ sygdom
6. Plasmacelleleukæmi, som kræver tilstedeværelse af 20% af plasmaceller i perifere blodleukocytter og mindst 2/nl.
7. Patienten har modtaget strålebehandling (inklusive terapeutiske radioisotoper) ≤ 21 dage, hvis den ikke er begrænset til en enkelt osteolytisk læsion, eller er ikke kommet sig over bivirkninger af en sådan behandling.
8. Patienten har gennemgået en større operation inden for 21 dage før påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet eller er ikke kommet sig over større bivirkninger af operationen. Kyphoplasty som forebyggelse af skeletrelaterede hændelser er tilladt.
9. Patienten bruger samtidig andre godkendte antineoplastiske eller andre forsøgsmidler inden for de sidste 14 dage før behandlingsstart. Bemærk: Patienter kan have modtaget en kumulativ dosis på op til 160 mg dexamethason eller tilsvarende som akutbehandling inden for 4 uger før studiestart.

10. Nedsat kardiovaskulær funktion eller klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom, herunder en eller flere af følgende: Symptomatisk kronisk hjertesvigt, historie eller aktuelle tegn på klinisk signifikant hjertearytmi og/eller ledningsabnormitet <6 måneder før screening undtagen atrieflimren og paroksysmal supraventrikulær takykardi;

    1. LVEF < 50 % som bestemt af ECHO eller ukontrolleret hypertension trods medicinsk behandling (se venligst WHO ISH-retningslinjerne)
    2. Klinisk signifikant hvilebradykardi, ustabil angina pectoris ≤ 3 måneder før påbegyndelse af studielægemidlet, anamnese med akutte koronare syndromer (inklusive myokardieinfarkt, koronar bypass-transplantation, koronar angioplastik eller stenting) <6 måneder før screening
    3. QTcF > 450 msek
    4. patienter med akut diffus infiltrativ lunge- og perikardiesygdom
11. Betydelig leverdysfunktion (serumbilirubin ≥ 2 mg/dl eller ASAT og/eller ALAT ≥ 2,5 gange normalt niveau), medmindre det er relateret til myelom
12. Aktiv hepatitis B og/eller aktiv hepatitis C-infektion
13. Svækkelse af mave-tarm-funktion (GI) eller mave-tarm-sygdom, der signifikant kan ændre absorptionen af ​​oral LGX818/MEK162 (f.eks. ulcerøse sygdomme, ukontrolleret kvalme, opkastning, diarré, malabsorptionssyndrom, tyndtarmsresektion).
14. Gilberts syndrom
15. Patienter, der har neuromuskulære lidelser, der er forbundet med forhøjet CK (f.eks. inflammatoriske myopatier, muskeldystrofi, amyotrofisk lateral sklerose, spinal muskelatrofi)
16. Patienter, der planlægger at begynde på et nyt anstrengende træningsregime efter første dosis af undersøgelsesbehandling. Bemærk: Muskelaktiviteter, såsom anstrengende træning, der kan resultere i betydelige stigninger i plasma CK-niveauer, bør undgås under MEK162-behandling
17. Patienter kendt for at være HIV-positive
18. Patienter med aktive, ukontrollerede infektioner (patienter, der er vellykket behandlet med antimikrobiel terapi, kan tilmeldes efter investigatorens skøn).
19. Patienten modtager kronisk behandling med systemiske steroider eller et andet immunsuppressivt middel ved start af studiebehandlingen. Bemærk: Topiske applikationer (f.eks. udslæt), inhalerede sprays (f.eks. obstruktive luftvejssygdomme), øjendråber eller lokale injektioner (f.eks. intraartikulære) og brug af systemiske steroider op til en prednisonækvivalent på 10 mg dagligt er tilladt.
20. Patienten har indtaget Sevilla-appelsiner, grapefrugt, grapefrugthybrider, pomeloer og eksotiske citrusfrugter (såvel som deres juice) i løbet af de sidste 7 dage før behandlingsstart. Almindelig appelsinjuice er tilladt.

21. Anden malignitet inden for de seneste 3 år undtagen:

    1. Tilstrækkeligt behandlet basalcelle- eller pladecellehudkræft (tilstrækkelig sårheling er påkrævet før optagelse i undersøgelsen)
    2. Tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ af livmoderhalsen,
    3. Prostatakræft, der ikke kræver systemisk behandling eller under antihormonbehandling og PSA-niveau under det øvre niveau af normalområdet.
    4. Duktalt brystcarcinom in situ med fuld kirurgisk resektion (dvs. negative marginer),
    5. solid tumor behandlet kurativt og uden tegn på tilbagefald i mindst 3 år før studiestart
    6. Lignende tilstand med en forventning om > 95 % 5-års sygdomsfri overlevelse

22. Patienter med en af ​​følgende laboratorieværdier ved screening/baseline.

    1. Absolut neutrofiltal (ANC) <1.000/mm3 [1,0 x 109/L] uden vækstfaktorstøtte i de sidste 7 dage
    2. Blodplader ≤ 50.000/mm3 [50 x 109/L]; patienter med blodplader 75000- 50000/mm3 er berettigede, hvis trombocytopeni er bekræftet som relateret til myelom knoglemarvsinfiltration og pt. er i stand til at modtage trombocytkoncentrater
    3. Hæmoglobin < 8,0 g/dl (medmindre det er bekræftet relateret til myelom knoglemarvsinfiltration og pt. i stand til at modtage blodtransfusioner)
    4. Serumkreatinin >2 x ULN eller beregnet eller direkte målt CrCl ≤ 45 ml/min; patienter med kreatinin-clearance mellem 30-45 ml/min kan tilmeldes med godkendelse af den koordinerende investigator.
23. Klinisk signifikant autoimmun hæmolytisk anæmi med positiv Coombs-test eller immun trombocytopeni

24. Patienten er en kvinde i den fødedygtige alder, MEDMINDRE de bruger en dobbeltbarrieremetode til prævention under hele forsøget.

    1. Hormonelle præventionsmidler kan påvirkes af cytokrom P450-interaktioner og anses derfor for hverken indicerede eller effektive.
    2. Tilstrækkelige barrieremetoder til prævention omfatter: mellemgulv, kondom (af partneren), intrauterint apparat (kobber), svamp eller sæddræbende middel.
    3. Pålidelig prævention skal opretholdes under hele undersøgelsen og i 12 uger efter seponering af undersøgelseslægemidlet.
    4. Kvinder betragtes som postmenopausale og ikke i den fødedygtige alder, hvis de har haft 12 måneders naturlig (spontan) amenoré med en passende klinisk profil (f.eks. aldersegnet, anamnese med vasomotoriske symptomer) eller seks måneders spontan amenoré med serum-FSH-niveauer > 40 mIU/ml eller har haft kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller uden hysterektomi) for mindst seks uger siden. I tilfælde af ooforektomi alene anses kvinden for ikke at være i den fødedygtige alder, når kvindens reproduktionsstatus er blevet bekræftet ved opfølgende vurdering af hormonniveauet.

25. Seksuelt aktive mænd, medmindre de accepterer at bruge kondom under samleje, mens de tager stoffet. Denne praksis bør fortsættes i yderligere 12 uger efter behandlingens ophør. De bør heller ikke få et barn i studieperioden eller de 12 uger efter studietiden.

    Et kondom skal også bruges af vasektomiserede mænd for at forhindre levering af lægemidlet via sædvæske;

26. Medicinske, psykiatriske, kognitive eller andre tilstande, der kan kompromittere patientens evne til at forstå patientinformationen, give informeret samtykke, overholde undersøgelsesprotokollen eller fuldføre undersøgelsen.
27. Patienter, der tager ikke-aktuel medicin, der vides at være en stærk hæmmer af CYP3A4. Patienter, der enten afbryder deres behandling eller skifter til en anden medicin mindst tre dage før registrering, er dog berettigede.
28. Deltagelse i andre kliniske forsøg inden for 1 måned før indskrivning undtagen patienter til støttende behandlingsundersøgelser og vaccinationsundersøgelser. Dette inkluderer ikke længerevarende opfølgningsperioder uden aktiv lægemiddelbehandling af tidligere undersøgelser i løbet af de sidste 6 måneder.
29. Patienten har en anden samtidig alvorlig og/eller ukontrolleret medicinsk tilstand, der efter investigators vurdering ville kontraindicere hendes deltagelse i den kliniske undersøgelse (f.eks. ukontrolleret diabetes, kronisk pancreatitis, aktiv kronisk hepatitis).

Ingen forsøgsperson vil få lov til at blive tilmeldt denne prøve mere end én gang.

-