BRAF/MEK:n esto uusiutuneessa/refraktaarisessa multippelissa myeloomassa (BIRMA) (GMMG-BIRMA)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Potilas on toimittanut allekirjoitetun tutkimuksen tietoisen suostumuslomakkeen ennen tutkimuskohtaista toimenpidettä ja pystyy noudattamaan protokollan vaatimuksia

2. Potilaat, joilla on multippeli myelooma, uusiutunut tai refraktaarinen kahden tai useamman systeemisen hoitosarjan epäonnistumisen jälkeen. Kaikkien potilaiden on täytynyt saada vähintään yksi immunomoduloiva lääke (IMiD) ja proteasomi-inhibiittori.

   Systeemistä hoitoa vaativa multippeli myelooma on täytynyt vahvistaa potilaiden sairaushistoriassa kansainvälisen myeloomatyöryhmän (IMWG) asettamien kriteerien mukaisesti (Rajkumar V et al. Lancet International Myeloom Working Group päivitti kriteerit multippelin myelooman diagnoosille. Lancet 2014; 15: 538-548)

3. Kirjallinen vahvistus BRAFV600E-mutaation tai BRAFV600K-mutaation esiintymisestä suurimmassa osassa myeloomasoluja, määritelty positiivisella IHC-värjäyksellä mutaatiospesifisellä vasta-aineella ≥ 50 % vastaavassa biopsiassa, vahvistettu vastaavan kodonin DNA-sekvensoinnilla
4. Mitattavissa oleva sairaus, joka määritellään seuraavasti: Mitattavissa olevat myeloomaparaproteiinin tasot seerumissa (≥ 0,5 g/dl) tai virtsassa (≥ 0,2 g/24 tuntia) tai mukana olevan kevytketjun FLC > 100 mg/l ja epänormaali FLC-suhde
5. Ikä ≥18
6. WHO:n suoritustaso 0-3 (WHO 3 on sallittu vain, jos se johtuu MM:stä eikä komorbidista) (katso liite 3)
7. Negatiivinen raskaustesti 72 tunnin sisällä sisällyttämisestä (hedelmällisessä iässä olevat naiset): Kaikille hedelmällisessä iässä oleville miehille ja naisille: potilaiden on oltava halukkaita ja kyettävä käyttämään asianmukaista ehkäisyä koko hoidon ajan (katso myös poissulkemiskriteerit).
8. Kaikkien potilaiden on suostuttava pidättäytymään luovuttamasta verta tutkimuksen aikana
9. Riittävä sydämen toiminta: vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) ≥ 50 % sydämen kaikututkimuksella määritettynä, QTc-aika ≤ 450 ms
10. Potilaan kyky ottaa suun kautta otettavia lääkkeitä
11. Tutkittavan kyky ymmärtää kliinisen tutkimuksen luonnetta ja yksilöllisiä seurauksia

Poissulkemiskriteerit:

1. Potilas, joka on aiemmin hoidettu MEK- ja/tai RAF-estäjillä
2. Systeeminen AL-amyloidoosi (paitsi potilaat, joilla on ihon tai luuytimen AL-amyloidoosi)
3. Potilaat, joilla on multippelin myelooman aiheuttama aivokalvontulehdus tai keskushermoston vaurio(t). Stereotaktisella sädehoidolla tai leikkauksella hoidetut potilaat ovat kuitenkin kelvollisia, jos potilaalla ei ole merkkejä keskushermoston taudin etenemisestä ≥ 4 viikkoa.
4. Aiemmat tai nykyiset todisteet verkkokalvon laskimotukosta (RVO) tai RVO:lle altistavista tekijöistä (esim. hallitsematon glaukooma tai silmän hypertensio, hyperviskositeetti- tai hyperkoagulaatio-oireyhtymä anamneesissa)
5. Verkkokalvon rappeuttavan sairauden historia
6. Plasmasoluleukemia, joka edellyttää 20 % plasmasolujen läsnäoloa ääreisveren leukosyyteissä ja vähintään 2/nl.
7. Potilas on saanut sädehoitoa (mukaan lukien terapeuttiset radioisotoopit) ≤ 21 päivää, ellei se ole rajoittunut yhteen osteolyyttiseen leesioon, tai hän ei ole toipunut tällaisen hoidon sivuvaikutuksista.
8. Potilaalle on tehty suuri leikkaus 21 päivän sisällä ennen tutkimuslääkkeen aloittamista tai hän ei ole toipunut leikkauksen merkittävistä sivuvaikutuksista. Kyfoplastia luustoon liittyvien tapahtumien ehkäisyyn on sallittu.
9. Potilas käyttää samanaikaisesti muita hyväksyttyjä antineoplastisia aineita tai mitä tahansa tutkittavaa ainetta viimeisen 14 päivän aikana ennen hoidon aloittamista. Huomautus: potilaat ovat saattaneet saada kumulatiivisen annoksen, joka on enintään 160 mg deksametasonia tai vastaavaa hätähoitona 4 viikon sisällä ennen tutkimukseen osallistumista.

10. Heikentynyt sydän- ja verisuonitoiminta tai kliinisesti merkittävä sydän- ja verisuonisairaus, mukaan lukien jokin seuraavista: Oireinen krooninen sydämen vajaatoiminta, kliinisesti merkittävä sydämen rytmihäiriö ja/tai johtumishäiriö aiemmat tai nykyiset todisteet alle 6 kuukautta ennen seulontaa lukuun ottamatta eteisvärinää ja paroksysmaalista supraventrikulaarista takykardiaa;

    1. LVEF < 50 % ECHO:n määrittämänä tai hallitsematon hypertensio lääkehoidosta huolimatta (katso WHO ISH:n ohjeita)
    2. Kliinisesti merkittävä lepobradykardia, epästabiili angina pectoris ≤ 3 kuukautta ennen tutkimuslääkkeen aloittamista, akuutti sepelvaltimooireyhtymä (mukaan lukien sydäninfarkti, sepelvaltimon ohitusleikkaus, sepelvaltimon angioplastia tai stentointi) < 6 kuukautta ennen seulontaa
    3. QTcF > 450 ms
    4. potilailla, joilla on akuutti diffuusi infiltratiivinen keuhkosairaus ja sydänpussi
11. Merkittävä maksan toimintahäiriö (seerumin bilirubiini ≥ 2 mg/dl tai ASAT ja/tai ALAT ≥ 2,5 kertaa normaalitaso), ellei se liity myeloomaan
12. Aktiivinen hepatiitti B ja/tai aktiivinen hepatiitti C -infektio
13. Ruoansulatuskanavan (GI) toiminnan heikkeneminen tai GI-sairaus, joka voi merkittävästi muuttaa suun LGX818/MEK162:n imeytymistä (esim. haavaiset sairaudet, hallitsematon pahoinvointi, oksentelu, ripuli, imeytymishäiriö, ohutsuolen resektio).
14. Gilbertin syndrooma
15. Potilaat, joilla on hermo-lihashäiriöitä, joihin liittyy kohonnut CK (esim. tulehdukselliset myopatiat, lihasdystrofia, amyotrofinen lateraaliskleroosi, spinaalinen lihasatrofia)
16. Potilaat, jotka suunnittelevat aloittavansa uuden rasittavan harjoitteluohjelman ensimmäisen tutkimushoidon annoksen jälkeen. Huomautus: Lihastoimintaa, kuten rasittavaa harjoittelua, joka voi johtaa plasman CK-pitoisuuden merkittävään nousuun, tulee välttää MEK162-hoidon aikana.
17. Potilaat, joiden tiedetään olevan HIV-positiivisia
18. Potilaat, joilla on aktiivisia, hallitsemattomia infektioita (potilaat, jotka ovat saaneet mikrobihoitoa, voidaan ottaa mukaan tutkijan harkinnan mukaan).
19. Potilas saa kroonista hoitoa systeemisillä steroideilla tai muulla immunosuppressiivisella aineella tutkimushoidon alussa. Huomautus: Paikalliset sovellukset (esim. ihottuma), inhaloitavat suihkeet (esim. obstruktiiviset hengitystiesairaudet), silmätipat tai paikalliset injektiot (esim. nivelensisäiset) ja systeemisten steroidien käyttö 10 mg:n prednisoniekvivalenttiin asti ovat sallittuja.
20. Potilas on syönyt Sevillan appelsiineja, greippiä, greippihybridejä, pomeloja ja eksoottisia sitrushedelmiä (sekä niiden mehuja) viimeisen 7 päivän aikana ennen hoidon aloittamista. Tavallinen appelsiinimehu on sallittu.

21. Toinen pahanlaatuinen kasvain viimeisen 3 vuoden aikana paitsi:

    1. Riittävästi hoidettu tyvisolu- tai levyepiteelisyöpä (riittävä haavan paraneminen vaaditaan ennen tutkimukseen osallistumista)
    2. Riittävästi hoidettu kohdunkaulan karsinooma in situ,
    3. Eturauhassyöpä, joka ei vaadi systeemistä hoitoa tai joka on antihormonaalista hoitoa ja PSA-taso alle normaalin ylätason.
    4. Ductal rintasyöpä in situ täydellä kirurgisella resektiolla (eli negatiiviset marginaalit),
    5. kiinteä kasvain, jota on hoidettu parantavasti ja ilman merkkejä uusiutumisesta vähintään 3 vuoden ajan ennen tutkimukseen tuloa
    6. Samankaltainen tila, jonka odotetaan olevan > 95 % 5 vuoden taudista vapaana

22. Potilaat, joilla on jokin seuraavista laboratorioarvoista seulonnan/perustason aikana.

    1. Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) <1 000/mm3 [1,0 x 109/l] ilman kasvutekijätukea viimeisen 7 päivän aikana
    2. Verihiutaleet ≤ 50000/mm3 [50 x 109/l]; potilaat, joiden verihiutaleet ovat 75000-50000/mm3, ovat kelvollisia, jos trombosytopenian vahvistetaan liittyvän myelooman luuytimen infiltraatioon ja pt. pystyy vastaanottamaan trombosyyttikonsentraatteja
    3. Hemoglobiini < 8,0 g/dl (ellei varmistettu liittyvän myelooman luuytimen infiltraatioon ja pt. pysty vastaanottamaan verensiirtoja)
    4. Seerumin kreatiniini > 2 x ULN tai laskettu tai suoraan mitattu CrCl ≤ 45 ml/min; Potilaita, joiden kreatiniinipuhdistuma on 30-45 ml/min, voidaan ottaa mukaan koordinoivan tutkijan luvalla.
23. Kliinisesti merkittävä autoimmuuninen hemolyyttinen anemia, jossa on positiivinen Coombs-testi tai immuunitrombosytopenia

24. Potilas on hedelmällisessä iässä oleva nainen, Ellei hän käytä kaksoisestemenetelmää ehkäisyyn koko tutkimuksen ajan.

    1. Sytokromi P450 -interaktiot voivat vaikuttaa hormonaalisiin ehkäisyvalmisteisiin, joten niitä ei pidetä aiheellisina eikä tehokkaina.
    2. Riittäviä ehkäisymenetelmiä ovat: pallea, kondomi (kumppanin toimesta), kohdunsisäinen laite (kupari), sieni tai siittiöiden torjunta-aine.
    3. Luotettavaa ehkäisyä on ylläpidettävä koko tutkimuksen ajan ja 12 viikon ajan tutkimuslääkkeen käytön lopettamisen jälkeen.
    4. Naiset katsotaan postmenopausaaleiksi, eivätkä he ole hedelmällisessä iässä, jos heillä on ollut 12 kuukautta luonnollista (spontaania) kuukautisia, jolla on asianmukainen kliininen profiili (esim. ikään sopiva, vasomotorisia oireita historiassa) tai kuusi kuukautta spontaani amenorrea seerumin FSH-tasoilla > 40 mIU/ml tai sinulla on ollut kirurginen molemminpuolinen munanpoisto (kohdunpoiston kanssa tai ilman) vähintään kuusi viikkoa sitten. Pelkän munanpoiston tapauksessa vain, kun naisen lisääntymistila on varmistettu seurantahormonitason arvioinnilla, hänen katsotaan olevan hedelmällisessä iässä.

25. Seksuaalisesti aktiiviset miehet, elleivät he suostu käyttämään kondomia yhdynnän aikana lääkkeen käytön aikana. Tätä käytäntöä tulee jatkaa vielä 12 viikkoa hoidon lopettamisen jälkeen. He eivät myöskään saa saada lasta opiskelujakson aikana tai 12 viikkoa opintojen jälkeen.

    Kondomia vaaditaan myös miehiltä, ​​joille on tehty vasektomia, jotta estetään lääkkeen kulkeutuminen siemennesteen kautta.

26. Lääketieteelliset, psykiatriset, kognitiiviset tai muut sairaudet, jotka voivat vaarantaa potilaan kyvyn ymmärtää potilastietoja, antaa tietoon perustuvan suostumuksen, noudattaa tutkimussuunnitelmaa tai suorittaa tutkimuksen loppuun.
27. Potilaat, jotka käyttävät muita kuin paikallisia lääkkeitä, joiden tiedetään olevan voimakas CYP3A4:n estäjä. Kuitenkin potilaat, jotka joko lopettavat hoidon tai vaihtavat toiseen lääkkeeseen vähintään kolme päivää ennen rekisteröintiä, ovat kelpoisia.
28. Osallistuminen muihin kliinisiin tutkimuksiin kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista, paitsi tukihoitotutkimuksiin ja rokotustutkimuksiin osallistuvat potilaat. Tämä ei sisällä pitkäaikaisia ​​seurantajaksoja ilman aikaisempien tutkimusten aktiivista lääkehoitoa viimeisen 6 kuukauden aikana.
29. Potilaalla on samanaikainen muu vakava ja/tai hallitsematon sairaus, joka tutkijan arvion mukaan olisi vasta-aiheinen hänen osallistumisensa kliiniseen tutkimukseen (esim. hallitsematon diabetes, krooninen haimatulehdus, aktiivinen krooninen hepatiitti).

Yksikään koehenkilö ei saa ilmoittautua tähän kokeeseen useammin kuin kerran.

-