BRAF/MEK-hemming ved residiverende/refraktært multippelt myelom (BIRMA) (GMMG-BIRMA)

Inklusjonskriterier:

1. Pasienten har levert et signert skjema for informert samtykke for studien før enhver studiespesifikk prosedyre og er i stand til å overholde protokollkravene

2. Pasienter med multippelt myelom, residiverende eller refraktær etter svikt i to eller flere linjer med systemisk behandling. Alle pasienter må ha fått minst ett immunmodulerende legemiddel (IMiD) og en proteasomhemmer.

   Multippelt myelom som krever systemisk terapi må ha blitt bekreftet i sykehistorien til pasientene med kriterier fastsatt av International Myeloma Working Group (IMWG) (Rajkumar V et al. Lancet International Myeloma Working Group oppdaterte kriterier for diagnostisering av multippelt myelom. Lancet 2014; 15: 538-548)

3. Skriftlig bekreftelse av BRAFV600E-mutasjon eller BRAFV600K-mutasjon i flertallet av myelomceller, definert ved positiv IHC-farging med mutasjonsspesifikt antistoff på ≥ 50 % i den respektive biopsien, bekreftet ved DNA-sekvensering av det tilsvarende kodonet
4. Målbar sykdom, som definert som: Målbare nivåer av myelomparaprotein i serum (≥ 0,5 g/dL) eller urin (≥ 0,2 g/24 timer) eller FLC av involvert lett kjede > 100 mg/l og unormalt FLC-forhold
5. Alder ≥18
6. WHO ytelsesstatus 0-3 (WHO 3 er kun tillatt når forårsaket av MM og ikke av komorbide tilstander) (se vedlegg 3)
7. Negativ graviditetstest innen 72 timer etter inkludering (kvinner i fertil alder): For alle menn og kvinner i fertil alder: pasienter må være villige og i stand til å bruke adekvat prevensjon under hele behandlingen (se også eksklusjonskriterier).
8. Alle pasienter må godta å avstå fra å donere blod mens de er på studiet
9. Tilstrekkelig hjertefunksjon: venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≥ 50 % som bestemt ved et ekkokardiogram, QTc-intervall ≤ 450 ms
10. Evne til subjektet til å ta orale medisiner
11. Fagpersonens evne til å forstå karakter og individuelle konsekvenser av klinisk utprøving

Ekskluderingskriterier:

1. Pasient med tidligere behandling med MEK- og/eller RAF-hemmere
2. Systemisk AL-amyloidose (bortsett fra pasienter med AL-amyloidose i huden eller benmargen)
3. Pasienter med meningeose eller lesjon(er) i sentralnervesystemet forårsaket av myelomatose. Pasienter behandlet med stereotaktisk strålebehandling eller kirurgi er imidlertid kvalifisert dersom pasienten forble uten tegn på CNS-sykdomsprogresjon ≥ 4 uker.
4. Anamnese eller nåværende bevis på retinal veneokklusjon (RVO) eller predisponerende faktorer for RVO (f. ukontrollert glaukom eller okulær hypertensjon, historie med hyperviskositet eller hyperkoagulabilitetssyndrom)
5. Historie om retinal degenerativ sykdom
6. Plasmacelleleukemi som krever tilstedeværelse av 20 % av plasmaceller i perifere blodleukocytter og minst 2/nl.
7. Pasienten har mottatt strålebehandling (inkludert terapeutiske radioisotoper) ≤ 21 dager, hvis den ikke er begrenset til en enkelt osteolytisk lesjon, eller har ikke kommet seg etter bivirkninger av slik terapi.
8. Pasienten har gjennomgått en større operasjon innen 21 dager før oppstart av studiemedikamentet eller har ikke kommet seg etter store bivirkninger av operasjonen. Kyphoplasty som forebygging av skjelettrelaterte hendelser er tillatt.
9. Pasienten bruker samtidig andre godkjente antineoplastiske eller andre undersøkelsesmidler de siste 14 dagene før behandlingsstart. Merk: Pasienter kan ha mottatt en kumulativ dose på opptil 160 mg deksametason eller tilsvarende som akuttbehandling innen 4 uker før studiestart.

10. Nedsatt kardiovaskulær funksjon eller klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom, inkludert noen av følgende: Symptomatisk kronisk hjertesvikt, historie eller nåværende bevis på klinisk signifikant hjertearytmi og/eller ledningsavvik <6 måneder før screening unntatt atrieflimmer og paroksysmal supraventrikulær takykardi;

    1. LVEF < 50 % som bestemt av ECHO, eller ukontrollert hypertensjon til tross for medisinsk behandling (se WHO ISH-retningslinjene)
    2. Klinisk signifikant hvilebradykardi, ustabil angina pectoris ≤ 3 måneder før oppstart av studiemedikament, historie med akutte koronarsyndromer (inkludert hjerteinfarkt, koronar bypass-transplantasjon, koronar angioplastikk eller stenting) <6 måneder før screening
    3. QTcF > 450 msek
    4. pasienter med akutt diffus infiltrativ lunge- og perikardsykdom
11. Betydelig leverdysfunksjon (serumbilirubin ≥ 2 mg/dl eller ASAT og/eller ALAT ≥ 2,5 ganger normalt nivå), med mindre det er relatert til myelom
12. Aktiv hepatitt B og/eller aktiv hepatitt C-infeksjon
13. Nedsatt gastrointestinal (GI) funksjon eller GI-sykdom som signifikant kan endre absorpsjonen av oral LGX818/MEK162 (f.eks. ulcerøse sykdommer, ukontrollert kvalme, oppkast, diaré, malabsorpsjonssyndrom, tynntarmsreseksjon).
14. Gilberts syndrom
15. Pasienter som har nevromuskulære lidelser som er assosiert med forhøyet CK (f.eks. inflammatoriske myopatier, muskeldystrofi, amyotrofisk lateral sklerose, spinal muskelatrofi)
16. Pasienter som planlegger å ta fatt på et nytt anstrengende treningsregime etter første dose studiebehandling. Merk: Muskelaktiviteter, som anstrengende trening, som kan føre til betydelige økninger i plasma CK-nivåer, bør unngås under behandling med MEK162
17. Pasienter kjent for å være HIV-positive
18. Pasienter med aktive, ukontrollerte infeksjoner (pasienter som er vellykket behandlet med antimikrobiell terapi kan bli registrert etter utrederens skjønn).
19. Pasienten får kronisk behandling med systemiske steroider eller et annet immunsuppressivt middel ved start av studiebehandlingen. Merk: Lokale påføringer (f.eks. utslett), inhalerte sprayer (f.eks. obstruktive luftveissykdommer), øyedråper eller lokale injeksjoner (f.eks. intraartikulære) og bruk av systemiske steroider opp til en prednisonekvivalent på 10 mg daglig er tillatt.
20. Pasienten har spist Sevilla-appelsiner, grapefrukt, grapefrukthybrider, pomelo og eksotiske sitrusfrukter (samt deres juice) i løpet av de siste 7 dagene før behandlingsstart. Vanlig appelsinjuice er tillatt.

21. Andre malignitet i løpet av de siste 3 årene bortsett fra:

    1. Tilstrekkelig behandlet basalcelle- eller plateepitelhudkreft (tilstrekkelig sårheling er nødvendig før inntreden i studien)
    2. Tilstrekkelig behandlet karsinom in situ av livmorhalsen,
    3. Prostatakreft som ikke krever systemisk behandling eller under antihormonbehandling og PSA-nivå under øvre nivå av normalområdet.
    4. Duktalt brystkarsinom in situ med full kirurgisk reseksjon (dvs. negative marginer),
    5. solid svulst behandlet kurativt, og uten tegn på tilbakefall i minst 3 år før studiestart
    6. Lignende tilstand med en forventning om > 95 % 5-års sykdomsfri overlevelse

22. Pasienter med noen av følgende laboratorieverdier ved screening/baseline.

    1. Absolutt nøytrofiltall (ANC) <1000/mm3 [1,0 x 109/L] uten støtte for vekstfaktor de siste 7 dagene
    2. Blodplater ≤ 50 000/mm3 [50 x 109/L] ; pasienter med blodplater 75000-50000/mm3 er kvalifisert dersom trombocytopeni er bekreftet relatert til myelombenmarginfiltrasjon og pt. er i stand til å motta trombocyttkonsentrater
    3. Hemoglobin < 8,0 g/dl (med mindre det er bekreftet relatert til myelombenmarginfiltrasjon og pt. i stand til å motta blodoverføringer)
    4. Serumkreatinin >2 x ULN eller beregnet eller direkte målt CrCl ≤ 45 ml/min; Pasienter med kreatininclearance mellom 30-45 ml/min kan registreres med godkjenning av den koordinerende etterforskeren.
23. Klinisk signifikant autoimmun hemolytisk anemi med positiv Coombs-test eller immun trombocytopeni

24. Pasienten er en kvinne i fertil alder, MED MINDRE de bruker en dobbel barrieremetode for prevensjon gjennom hele forsøket.

    1. Hormonelle prevensjonsmidler kan påvirkes av cytokrom P450-interaksjoner, og anses derfor som verken indisert eller effektive.
    2. Adekvate barrieremetoder for prevensjon inkluderer: diafragma, kondom (av partneren), intrauterin enhet (kobber), svamp eller sæddrepende middel.
    3. Pålitelig prevensjon må opprettholdes gjennom hele studien og i 12 uker etter seponering av studiemedikamentet.
    4. Kvinner anses som postmenopausale og ikke i fertil alder hvis de har hatt 12 måneder med naturlig (spontan) amenoré med en passende klinisk profil (f.eks. aldersegnet, historie med vasomotoriske symptomer) eller seks måneder med spontan amenoré med serum-FSH-nivåer > 40 mIU/mL eller har hatt kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller uten hysterektomi) for minst seks uker siden. I tilfelle av ooforektomi alene, kun når kvinnens reproduktive status er bekreftet ved oppfølging av hormonnivåvurdering, anses hun som ikke i fertil alder

25. Seksuelt aktive menn med mindre de godtar å bruke kondom under samleie mens de tar stoffet. Denne praksisen bør fortsette i ytterligere 12 uker etter avsluttet behandling. De bør heller ikke få barn i løpet av studieperioden eller de 12 ukene etter studietiden.

    Det er også nødvendig å bruke kondom av vasektomiserte menn for å forhindre levering av stoffet via sædvæske;

26. Medisinske, psykiatriske, kognitive eller andre forhold som kan kompromittere pasientens evne til å forstå pasientinformasjonen, gi informert samtykke, overholde studieprotokollen eller fullføre studien.
27. Pasienter som tar ikke-aktuelle medisiner kjent for å være en sterk hemmer av CYP3A4. Pasienter som enten avbryter behandlingen eller bytter til en annen medisin minst tre dager før registrering er kvalifisert.
28. Deltakelse i andre kliniske studier innen 1 måned før innmelding unntatt pasienter for støttebehandlingsstudier og vaksinasjonsstudier. Dette inkluderer ikke langsiktige oppfølgingsperioder uten aktiv medikamentell behandling av tidligere studier de siste 6 månedene.
29. Pasienten har en annen samtidig alvorlig og/eller ukontrollert medisinsk tilstand som etter etterforskerens vurdering ville kontraindisere hennes deltakelse i den kliniske studien (f. ukontrollert diabetes, kronisk pankreatitt, aktiv kronisk hepatitt).

Ingen forsøkspersoner vil få lov til å bli registrert i denne prøveperioden mer enn én gang.

-