Inibizione di BRAF/MEK nel mieloma multiplo recidivato/refrattario (BIRMA) (GMMG-BIRMA)

Criterio di inclusione:

1. Il paziente ha fornito un modulo di consenso informato dello studio firmato prima di qualsiasi procedura specifica dello studio ed è in grado di rispettare i requisiti del protocollo

2. Pazienti con mieloma multiplo, recidivato o refrattario dopo fallimento di due o più linee di trattamenti sistemici. Tutti i pazienti devono aver ricevuto almeno un farmaco immunomodulatore (IMiD) e un inibitore del proteasoma.

   Il mieloma multiplo che richiede una terapia sistemica deve essere stato confermato nella storia medica dei pazienti con criteri stabiliti dall'International Myeloma Working Group (IMWG) (Rajkumar V et al. Il gruppo di lavoro sul mieloma di Lancet International ha aggiornato i criteri per la diagnosi di mieloma multiplo. Lancetta 2014; 15: 538-548)

3. Conferma scritta della mutazione BRAFV600E o mutazione BRAFV600K nella maggior parte delle cellule di mieloma, definita dalla colorazione IHC positiva con anticorpo specifico della mutazione ≥ 50% nella rispettiva biopsia, confermata dal sequenziamento del DNA del codone corrispondente
4. Malattia misurabile, definita come: Livelli misurabili di paraproteina del mieloma nel siero (≥ 0,5 g/dL) o nelle urine (≥ 0,2 g/24 ore) o FLC delle catene leggere coinvolte > 100 mg/l e rapporto FLC anormale
5. Età ≥18
6. Performance status OMS 0-3 (WHO 3 è consentito solo se causato da MM e non da condizioni di comorbidità) (vedi Appendice 3)
7. Test di gravidanza negativo entro 72 ore dall'inclusione (donne in età fertile): Per tutti gli uomini e le donne in età fertile: i pazienti devono essere disposti e in grado di utilizzare un'adeguata contraccezione durante l'intera terapia (vedere anche criteri di esclusione).
8. Tutti i pazienti devono accettare di astenersi dal donare il sangue durante lo studio
9. Funzionalità cardiaca adeguata: frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 50% come determinato da un ecocardiogramma, intervallo QTc ≤ 450 ms
10. Capacità del soggetto di assumere farmaci per via orale
11. Capacità del soggetto di comprendere il carattere e le conseguenze individuali della sperimentazione clinica

Criteri di esclusione:

1. Paziente con precedente trattamento con inibitori di MEK e/o RAF
2. Amiloidosi AL sistemica (ad eccezione dei pazienti con amiloidosi AL della pelle o del midollo osseo)
3. Pazienti con meningeosi o lesioni del sistema nervoso centrale causate da mieloma multiplo. Tuttavia, i pazienti trattati con radioterapia o chirurgia stereotassica sono ammissibili se il paziente è rimasto senza evidenza di progressione della malattia del sistema nervoso centrale ≥ 4 settimane.
4. Anamnesi o evidenza attuale di occlusione della vena retinica (RVO) o fattori predisponenti alla RVO (ad es. glaucoma non controllato o ipertensione oculare, anamnesi di sindromi da iperviscosità o ipercoagulabilità)
5. Storia di malattia degenerativa della retina
6. Leucemia plasmacellulare che richiede la presenza del 20% di plasmacellule nei leucociti del sangue periferico e almeno 2/nl.
7. - Il paziente ha ricevuto radioterapia (inclusi radioisotopi terapeutici) ≤ 21 giorni, se non limitato a una singola lesione osteolitica, o non si è ripreso dagli effetti collaterali di tale terapia.
8. - Il paziente ha subito un intervento chirurgico importante entro 21 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio o non si è ripreso dai principali effetti collaterali dell'intervento chirurgico. La cifoplastica come prevenzione di eventi correlati all'apparato scheletrico è consentita.
9. - Il paziente sta utilizzando contemporaneamente altri antineoplastici approvati o altri agenti sperimentali negli ultimi 14 giorni prima dell'inizio del trattamento. Nota: i pazienti possono aver ricevuto una dose cumulativa fino a 160 mg di desametasone o equivalente come terapia di emergenza entro 4 settimane prima dell'ingresso nello studio.

10. Funzione cardiovascolare compromessa o malattia cardiovascolare clinicamente significativa, inclusa una delle seguenti: insufficienza cardiaca cronica sintomatica, anamnesi o evidenza attuale di aritmia cardiaca clinicamente significativa e/o anormalità della conduzione <6 mesi prima dello screening, eccetto fibrillazione atriale e tachicardia parossistica sopraventricolare;

    1. LVEF < 50% come determinato da ECHO, o ipertensione non controllata nonostante il trattamento medico (fare riferimento alle linee guida ISH dell'OMS)
    2. Bradicardia a riposo clinicamente significativa, angina pectoris instabile ≤ 3 mesi prima dell'inizio del farmaco in studio, anamnesi di sindromi coronariche acute (inclusi infarto del miocardio, bypass coronarico, angioplastica coronarica o impianto di stent) <6 mesi prima dello screening
    3. QTcF > 450 ms
    4. pazienti con malattie polmonari e pericardiche infiltrative diffuse acute
11. Disfunzione epatica significativa (bilirubina sierica ≥ 2 mg/dl o AST e/o ALT ≥ 2,5 volte il livello normale), a meno che non sia correlata al mieloma
12. Epatite B attiva e/o infezione da epatite C attiva
13. Compromissione della funzione gastrointestinale (GI) o malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento di LGX818/MEK162 orale (ad es. malattie ulcerative, nausea incontrollata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento, resezione dell'intestino tenue).
14. Sindrome di Gilbert
15. Pazienti con disturbi neuromuscolari associati a CK elevato (ad es. miopatie infiammatorie, distrofia muscolare, sclerosi laterale amiotrofica, atrofia muscolare spinale)
16. Pazienti che stanno pianificando di intraprendere un nuovo regime di esercizio fisico intenso dopo la prima dose del trattamento in studio. Nota: le attività muscolari, come l'esercizio intenso, che possono comportare un aumento significativo dei livelli plasmatici di CK devono essere evitate durante il trattamento con MEK162
17. Pazienti noti per essere sieropositivi
18. Pazienti con infezioni attive e non controllate (i pazienti trattati con successo con terapia antimicrobica possono essere arruolati a discrezione dello sperimentatore).
19. - Il paziente sta ricevendo un trattamento cronico con steroidi sistemici o un altro agente immunosoppressore all'inizio del trattamento in studio. Nota: sono consentite applicazioni topiche (ad es. eruzione cutanea), spray per inalazione (ad es. malattie ostruttive delle vie aeree), colliri o iniezioni locali (ad es. intrarticolari) e l'uso di steroidi sistemici fino a un equivalente di prednisone di 10 mg al giorno.
20. Il paziente ha consumato arance di Siviglia, pompelmo, ibridi di pompelmo, pomelo e agrumi esotici (così come i loro succhi) negli ultimi 7 giorni prima dell'inizio del trattamento. Il normale succo d'arancia è consentito.

21. Seconda neoplasia negli ultimi 3 anni eccetto:

    1. Carcinoma della pelle a cellule basali o a cellule squamose adeguatamente trattato (è necessaria un'adeguata guarigione della ferita prima dell'ingresso nello studio)
    2. Carcinoma in situ della cervice adeguatamente trattato,
    3. Cancro alla prostata che non richiede trattamento sistemico o in trattamento anti-ormonale e livello di PSA inferiore al livello superiore del range normale.
    4. Carcinoma mammario duttale in situ con resezione chirurgica completa (cioè margini negativi),
    5. tumore solido trattato in modo curativo e senza evidenza di recidiva per almeno 3 anni prima dell'ingresso nello studio
    6. Condizione simile con un'aspettativa di sopravvivenza libera da malattia > 95% a 5 anni

22. Pazienti con uno qualsiasi dei seguenti valori di laboratorio allo Screening/Baseline.

    1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) <1.000/mm3 [1,0 x 109/L] senza supporto del fattore di crescita negli ultimi 7 giorni
    2. Piastrine ≤ 50000/mm3 [50 x 109/L] ; i pazienti con piastrine 75000-50000/mm3 sono eleggibili se la trombocitopenia è confermata come correlata a mieloma infiltrato del midollo osseo e pt. è in grado di ricevere concentrati di piastrine
    3. Emoglobina < 8,0 g/ dl (a meno che non sia correlato a mieloma infiltrato del midollo osseo e pt. in grado di ricevere trasfusioni di sangue)
    4. Creatinina sierica >2 x ULN o CrCl calcolata o misurata direttamente ≤ 45 ml/min; i pazienti con clearance della creatinina compresa tra 30 e 45 ml/min possono essere arruolati con l'approvazione dello sperimentatore coordinatore.
23. Anemia emolitica autoimmune clinicamente significativa con test di Coombs positivo o trombocitopenia immunitaria

24. La paziente è una donna in età fertile, A MENO CHE non stia utilizzando un metodo a doppia barriera per il controllo delle nascite durante lo studio.

    1. I contraccettivi ormonali possono essere influenzati dalle interazioni del citocromo P450 e pertanto non sono considerati né indicati né efficaci.
    2. Metodi contraccettivi di barriera adeguati includono: diaframma, preservativo (da parte del partner), dispositivo intrauterino (rame), spugna o spermicida.
    3. La contraccezione affidabile deve essere mantenuta durante lo studio e per 12 settimane dopo l'interruzione del farmaco in studio.
    4. Le donne sono considerate in post-menopausa e non in età fertile se hanno avuto 12 mesi di amenorrea naturale (spontanea) con un profilo clinico appropriato (ad esempio, età appropriata, storia di sintomi vasomotori) o sei mesi di amenorrea spontanea con livelli sierici di FSH > 40 mIU/mL o sono stati sottoposti a ovariectomia chirurgica bilaterale (con o senza isterectomia) almeno sei settimane fa. Nel caso della sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up, la donna è considerata non potenzialmente fertile

25. Maschi sessualmente attivi a meno che non accettino di usare il preservativo durante i rapporti durante l'assunzione del farmaco. Questa pratica dovrebbe essere continuata per altre 12 settimane dopo l'interruzione del trattamento. Inoltre, non dovrebbero concepire un figlio durante il periodo di studio o le 12 settimane successive allo studio.

    È inoltre richiesto l'uso di un preservativo da parte di uomini vasectomizzati per impedire la somministrazione del farmaco attraverso il liquido seminale;

26. Condizioni mediche, psichiatriche, cognitive o di altro tipo che possono compromettere la capacità del paziente di comprendere le informazioni del paziente, fornire il consenso informato, rispettare il protocollo dello studio o completare lo studio.
27. Pazienti che assumono farmaci non topici noti per essere un forte inibitore del CYP3A4. Tuttavia, i pazienti che interrompono il trattamento o passano a un altro farmaco almeno tre giorni prima della registrazione sono idonei.
28. - Partecipazione ad altri studi clinici entro 1 mese prima dell'arruolamento, ad eccezione dei pazienti per studi di terapia di supporto e studi di vaccinazione. Ciò non include periodi di follow-up a lungo termine senza trattamento farmacologico attivo di studi precedenti negli ultimi 6 mesi.
29. La paziente presenta altre condizioni mediche concomitanti gravi e/o non controllate che, a giudizio dello sperimentatore, controindicano la sua partecipazione allo studio clinico (ad es. diabete non controllato, pancreatite cronica, epatite cronica attiva).

Nessun soggetto potrà essere arruolato in questo studio più di una volta.

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