BRAF/MEK-Hemmung bei rezidiviertem/refraktärem Multiplem Myelom (BIRMA) (GMMG-BIRMA)

Einschlusskriterien:

1. Der Patient hat vor jedem studienspezifischen Verfahren eine unterschriebene Einverständniserklärung der Studie vorgelegt und ist in der Lage, die Protokollanforderungen zu erfüllen

2. Patienten mit multiplem Myelom, rezidiviert oder refraktär nach Versagen von zwei oder mehr Linien systemischer Behandlungen. Alle Patienten müssen mindestens ein immunmodulatorisches Medikament (IMiD) und einen Proteasom-Inhibitor erhalten haben.

   Multiples Myelom, das eine systemische Therapie erfordert, muss in der Krankengeschichte der Patienten mit Kriterien bestätigt worden sein, die von der International Myeloma Working Group (IMWG) (Rajkumar V et al. Die Lancet International Myeloma Working Group hat die Kriterien für die Diagnose des multiplen Myeloms aktualisiert. Lanzette 2014; 15: 538-548)

3. Schriftliche Bestätigung der BRAFV600E-Mutation oder BRAFV600K-Mutation in der Mehrzahl der Myelomzellen, definiert durch positive IHC-Färbung mit mutationsspezifischen Antikörpern von ≥ 50 % in der jeweiligen Biopsie, bestätigt durch DNA-Sequenzierung des entsprechenden Codons
4. Messbare Erkrankung, wie definiert als: Messbare Konzentrationen von Myelom-Paraprotein im Serum (≥ 0,5 g/dl) oder Urin (≥ 0,2 g/24 Stunden) oder FLC der beteiligten Leichtkette > 100 mg/l und anormales FLC-Verhältnis
5. Alter ≥18
6. WHO-Leistungsstatus 0-3 (WHO 3 ist nur zulässig, wenn es durch MM und nicht durch komorbide Erkrankungen verursacht wird) (siehe Anhang 3)
7. Negativer Schwangerschaftstest innerhalb von 72 Stunden nach Einschluss (Frauen im gebärfähigen Alter): Für alle Männer und Frauen im gebärfähigen Alter: Patientinnen müssen bereit und in der Lage sein, während der gesamten Therapie eine adäquate Empfängnisverhütung anzuwenden (siehe auch Ausschlusskriterien).
8. Alle Patienten müssen zustimmen, während der Studie auf Blutspenden zu verzichten
9. Angemessene Herzfunktion: linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 %, bestimmt durch ein Echokardiogramm, QTc-Intervall ≤ 450 ms
10. Fähigkeit des Subjekts, orale Medikamente einzunehmen
11. Fähigkeit des Probanden, den Charakter und die individuellen Konsequenzen einer klinischen Studie zu verstehen

Ausschlusskriterien:

1. Patient mit vorheriger Behandlung mit MEK- und/oder RAF-Inhibitoren
2. Systemische AL-Amyloidose (außer bei Patienten mit AL-Amyloidose der Haut oder des Knochenmarks)
3. Patienten mit Meningeose oder Läsion(en) des Zentralnervensystems, die durch multiples Myelom verursacht werden. Patienten, die mit stereotaktischer Strahlentherapie oder Operation behandelt wurden, sind jedoch geeignet, wenn der Patient ≥ 4 Wochen ohne Anzeichen einer ZNS-Erkrankungsprogression blieb.
4. Vorgeschichte oder aktueller Hinweis auf retinalen Venenverschluss (RVO) oder prädisponierende Faktoren für RVO (z. unkontrolliertes Glaukom oder Augenhochdruck, Hyperviskositäts- oder Hyperkoagulabilitätssyndrome in der Vorgeschichte)
5. Vorgeschichte einer degenerativen Netzhauterkrankung
6. Plasmazellen-Leukämie, die das Vorhandensein von 20 % Plasmazellen in peripheren Blutleukozyten und mindestens 2/nl erfordert.
7. Der Patient hat eine Strahlentherapie (einschließlich therapeutischer Radioisotope) ≤ 21 Tage erhalten, wenn nicht auf eine einzelne osteolytische Läsion beschränkt, oder sich nicht von den Nebenwirkungen einer solchen Therapie erholt.
8. Der Patient hatte innerhalb von 21 Tagen vor Beginn der Studienmedikation eine größere Operation oder hat sich nicht von den schwerwiegenden Nebenwirkungen der Operation erholt. Kyphoplastie als Prävention skelettbezogener Ereignisse ist erlaubt.
9. Der Patient verwendet in den letzten 14 Tagen vor Beginn der Behandlung gleichzeitig andere zugelassene antineoplastische Mittel oder Prüfpräparate. Hinweis: Patienten können innerhalb von 4 Wochen vor Studieneintritt eine kumulative Dosis von bis zu 160 mg Dexamethason oder Äquivalent als Notfalltherapie erhalten haben.

10. Beeinträchtigte kardiovaskuläre Funktion oder klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung, einschließlich einer der folgenden: Symptomatische chronische Herzinsuffizienz, Anamnese oder aktuelle Anzeichen von klinisch signifikanten Herzrhythmusstörungen und/oder Leitungsstörungen <6 Monate vor dem Screening, außer Vorhofflimmern und paroxysmale supraventrikuläre Tachykardie;

    1. LVEF < 50 %, bestimmt durch ECHO, oder unkontrollierte Hypertonie trotz medizinischer Behandlung (siehe WHO ISH-Richtlinien)
    2. Klinisch signifikante Bradykardie im Ruhezustand, instabile Angina pectoris ≤ 3 Monate vor Beginn des Studienmedikaments, akute Koronarsyndrome in der Anamnese (einschließlich Myokardinfarkt, Koronararterien-Bypass-Operation, Koronarangioplastie oder Stentimplantation) < 6 Monate vor dem Screening
    3. QTcF > 450 ms
    4. Patienten mit akuter diffuser infiltrativer Lungen- und Perikarderkrankung
11. Signifikante Leberfunktionsstörung (Serum-Bilirubin ≥ 2 mg/dl oder ASAT und/oder ALAT ≥ 2,5-facher Normalwert), sofern nicht im Zusammenhang mit Myelom
12. Aktive Hepatitis-B- und/oder aktive Hepatitis-C-Infektion
13. Beeinträchtigung der gastrointestinalen (GI) Funktion oder GI-Erkrankung, die die Resorption von oralem LGX818/MEK162 signifikant verändern kann (z. B. ulzerative Erkrankungen, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Malabsorptionssyndrom, Dünndarmresektion).
14. Gilbert-Syndrom
15. Patienten mit neuromuskulären Erkrankungen, die mit einer erhöhten CK einhergehen (z. B. entzündliche Myopathien, Muskeldystrophie, amyotrophe Lateralsklerose, spinale Muskelatrophie)
16. Patienten, die beabsichtigen, nach der ersten Dosis der Studienbehandlung mit einem neuen anstrengenden Trainingsprogramm zu beginnen. Hinweis: Während der Behandlung mit MEK162 sollten Muskelaktivitäten, wie z. B. anstrengende Übungen, die zu einem signifikanten Anstieg der Plasma-CK-Spiegel führen können, vermieden werden
17. Patienten, von denen bekannt ist, dass sie HIV-positiv sind
18. Patienten mit aktiven, unkontrollierten Infektionen (Patienten, die erfolgreich mit einer antimikrobiellen Therapie behandelt wurden, können nach Ermessen des Prüfarztes aufgenommen werden).
19. Der Patient erhält zu Beginn der Studienbehandlung eine chronische Behandlung mit systemischen Steroiden oder einem anderen immunsuppressiven Mittel. Hinweis: Topische Anwendungen (z. B. Hautausschlag), Inhalationssprays (z. B. obstruktive Atemwegserkrankungen), Augentropfen oder lokale Injektionen (z. B. intraartikulär) und die Anwendung von systemischen Steroiden bis zu einem Prednison-Äquivalent von 10 mg täglich sind erlaubt.
20. Der Patient hat in den letzten 7 Tagen vor Behandlungsbeginn Sevilla-Orangen, Grapefruit, Grapefruit-Hybride, Pampelmusen und exotische Zitrusfrüchte (sowie deren Säfte) konsumiert. Normaler Orangensaft ist erlaubt.

21. Zweite Malignität innerhalb der letzten 3 Jahre außer:

    1. Angemessen behandelter Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom (ausreichende Wundheilung ist vor Aufnahme in die Studie erforderlich)
    2. Angemessen behandeltes Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses,
    3. Prostatakrebs, der keiner systemischen Behandlung bedarf oder unter antihormoneller Behandlung steht und der PSA-Wert unter dem oberen Normbereich liegt.
    4. Duktales Mammakarzinom in situ mit vollständiger chirurgischer Resektion (d. h. negative Ränder),
    5. kurativ behandelter solider Tumor und ohne Nachweis eines Rezidivs für mindestens 3 Jahre vor Studieneintritt
    6. Ähnlicher Zustand mit einer Erwartung von > 95 % krankheitsfreiem 5-Jahres-Überleben

22. Patienten mit einem der folgenden Laborwerte beim Screening/Baseline.

    1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) <1.000/mm3 [1,0 x 109/l] ohne Wachstumsfaktorunterstützung in den letzten 7 Tagen
    2. Blutplättchen ≤ 50000/mm3 [50 x 109/l]; Patienten mit Thrombozyten 75.000–50.000/mm3 kommen infrage, wenn eine Thrombozytopenie im Zusammenhang mit einer Myelom-Knochenmarksinfiltration und pt bestätigt wird. Thrombozytenkonzentrate aufnehmen kann
    3. Hämoglobin < 8,0 g/dl (sofern nicht bestätigt im Zusammenhang mit Myelom-Knochenmarkinfiltration und pt. in der Lage, Bluttransfusionen zu erhalten)
    4. Serumkreatinin > 2 x ULN oder berechnete oder direkt gemessene CrCl ≤ 45 ml/min; Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 30-45 ml/min können mit Zustimmung des koordinierenden Prüfarztes aufgenommen werden.
23. Klinisch signifikante autoimmunhämolytische Anämie mit positivem Coombs-Test oder Immunthrombozytopenie

24. Die Patientin ist eine Frau im gebärfähigen Alter, ES SEI DENN, sie wendet während der gesamten Studie eine doppelte Barrieremethode zur Empfängnisverhütung an.

    1. Hormonelle Kontrazeptiva können durch Cytochrom-P450-Wechselwirkungen beeinflusst werden und gelten daher als weder angezeigt noch wirksam.
    2. Angemessene Barrieremethoden zur Empfängnisverhütung sind: Diaphragma, Kondom (vom Partner), Intrauterinpessar (Kupfer), Schwamm oder Spermizid.
    3. Während der gesamten Studie und für 12 Wochen nach Absetzen des Studienmedikaments muss eine zuverlässige Empfängnisverhütung aufrechterhalten werden.
    4. Frauen gelten als postmenopausal und nicht im gebärfähigen Alter, wenn sie 12 Monate lang eine natürliche (spontane) Amenorrhoe mit einem geeigneten klinischen Profil (z. B. altersgemäß, vasomotorische Symptome in der Vorgeschichte) oder sechs Monate spontane Amenorrhoe mit Serum-FSH-Spiegeln hatten > 40 mIU/ml oder vor mindestens sechs Wochen eine chirurgische bilaterale Ovarektomie (mit oder ohne Hysterektomie) hatten. Im Falle einer alleinigen Ovarektomie gilt die Frau nur dann als nicht gebärfähig, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine nachfolgende Hormonspiegelbestimmung bestätigt wurde

25. Sexuell aktive Männer, es sei denn, sie stimmen zu, während der Einnahme des Medikaments beim Geschlechtsverkehr ein Kondom zu verwenden. Diese Praxis sollte für weitere 12 Wochen nach Beendigung der Behandlung fortgesetzt werden. Auch sollten sie während des Studiums oder der 12 Wochen nach dem Studium kein Kind zeugen.

    Ein Kondom muss auch von vasektomierten Männern verwendet werden, um die Abgabe des Medikaments über die Samenflüssigkeit zu verhindern.

26. Medizinische, psychiatrische, kognitive oder andere Erkrankungen, die die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen können, die Patienteninformationen zu verstehen, eine Einverständniserklärung abzugeben, das Studienprotokoll einzuhalten oder die Studie abzuschließen.
27. Patienten, die nicht-topische Medikamente einnehmen, von denen bekannt ist, dass sie ein starker Inhibitor von CYP3A4 sind. Patienten, die mindestens drei Tage vor der Registrierung entweder ihre Behandlung abbrechen oder auf ein anderes Medikament umsteigen, sind jedoch teilnahmeberechtigt.
28. Teilnahme an anderen klinischen Studien innerhalb von 1 Monat vor der Einschreibung, ausgenommen Patienten für unterstützende Pflegestudien und Impfstudien. Hiervon ausgenommen sind langfristige Nachbeobachtungszeiten ohne aktive medikamentöse Behandlung vorangegangener Studien in den letzten 6 Monaten.
29. Die Patientin leidet gleichzeitig unter einer anderen schweren und/oder unkontrollierten Erkrankung, die nach Einschätzung des Prüfarztes gegen ihre Teilnahme an der klinischen Studie sprechen würde (z. unkontrollierter Diabetes, chronische Pankreatitis, aktive chronische Hepatitis).

Kein Proband darf mehr als einmal in diese Studie aufgenommen werden.

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