BRAF/MEK-remming bij recidiverend/refractair multipel myeloom (BIRMA) (GMMG-BIRMA)

Inclusiecriteria:

1. Patiënt heeft voorafgaand aan een studiespecifieke procedure een ondertekend onderzoeksformulier voor geïnformeerde toestemming ingediend en kan voldoen aan de protocolvereisten

2. Patiënten met multipel myeloom, recidiverend of refractair na falen van twee of meer lijnen van systemische behandelingen. Alle patiënten moeten ten minste één immunomodulerend geneesmiddel (IMiD) en een proteasoomremmer hebben gekregen.

   Multipel myeloom waarvoor systemische therapie nodig is, moet bevestigd zijn in de medische geschiedenis van de patiënten aan de hand van criteria die zijn vastgesteld door de International Myeloma Working Group (IMWG) (Rajkumar V et al. Lancet International Myeloma Working Group heeft de criteria voor de diagnose van multipel myeloom bijgewerkt. Lancet 2014; 15: 538-548)

3. Schriftelijke bevestiging van BRAFV600E-mutatie of BRAFV600K-mutatie in de meeste myeloomcellen, gedefinieerd door positieve IHC-kleuring met mutaties specifiek antilichaam van ≥ 50% in de respectieve biopsie, bevestigd door DNA-sequencing van het overeenkomstige codon
4. Meetbare ziekte, zoals gedefinieerd als: meetbare niveaus van myeloomparaproteïne in serum (≥ 0,5 g/dl) of urine (≥ 0,2 g/24 uur) of FLC van betrokken lichte keten > 100 mg/l en abnormale FLC-ratio
5. Leeftijd ≥18
6. WHO performance status 0-3 (WHO 3 is alleen toegestaan ​​indien veroorzaakt door MM en niet door comorbide aandoeningen) (zie bijlage 3)
7. Negatieve zwangerschapstest binnen 72 uur na opname (vrouwen die zwanger kunnen worden): Voor alle mannen en vrouwen die zwanger kunnen worden: patiënten moeten bereid en in staat zijn om tijdens de volledige therapie adequate anticonceptie te gebruiken (zie ook uitsluitingscriteria).
8. Alle patiënten moeten ermee instemmen om tijdens het onderzoek geen bloed te doneren
9. Adequate hartfunctie: linkerventrikelejectiefractie (LVEF) ≥ 50% zoals bepaald door een echocardiogram, QTc-interval ≤ 450 ms
10. Vermogen van de proefpersoon om orale medicatie in te nemen
11. Vermogen van proefpersoon om karakter en individuele gevolgen van klinische proeven te begrijpen

Uitsluitingscriteria:

1. Patiënt met eerdere behandeling met MEK- en/of RAF-remmers
2. Systemische AL-amyloïdose (behalve patiënten met AL-amyloïdose van de huid of het beenmerg)
3. Patiënten met meningeose of laesie(s) van het centrale zenuwstelsel veroorzaakt door multipel myeloom. Patiënten die worden behandeld met stereotactische radiotherapie of chirurgie komen echter in aanmerking als de patiënt ≥ 4 weken zonder bewijs van CZS-ziekteprogressie bleef.
4. Voorgeschiedenis of actueel bewijs van retinale veneuze occlusie (RVO) of predisponerende factoren voor RVO (bijv. ongecontroleerd glaucoom of oculaire hypertensie, voorgeschiedenis van hyperviscositeit of hypercoagulabiliteitssyndromen)
5. Geschiedenis van retinale degeneratieve ziekte
6. Plasmacelleukemie waarvoor de aanwezigheid van 20% van de plasmacel in perifere bloedleukocyten vereist is en ten minste 2/nl.
7. Patiënt heeft radiotherapie (inclusief therapeutische radio-isotopen) ≤ 21 dagen ondergaan, indien niet beperkt tot een enkele osteolytische laesie, of is niet hersteld van bijwerkingen van een dergelijke therapie.
8. De patiënt heeft een grote operatie ondergaan binnen 21 dagen voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel of is niet hersteld van de ernstige bijwerkingen van de operatie. Kyphoplastie als preventie van skeletgerelateerde gebeurtenissen is toegestaan.
9. Patiënt gebruikt gelijktijdig andere goedgekeurde antineoplastische middelen of onderzoeksmiddelen in de laatste 14 dagen voorafgaand aan de start van de behandeling. Opmerking: patiënten kunnen binnen 4 weken voorafgaand aan deelname aan de studie een cumulatieve dosis van maximaal 160 mg dexamethason of equivalent hebben gekregen als spoedbehandeling.

10. Verminderde cardiovasculaire functie of klinisch significante cardiovasculaire ziekte, waaronder een van de volgende: Symptomatisch chronisch hartfalen, voorgeschiedenis of actueel bewijs van klinisch significante hartritmestoornissen en/of geleidingsafwijkingen <6 maanden voorafgaand aan de screening, behalve atriumfibrilleren en paroxismale supraventriculaire tachycardie;

    1. LVEF < 50% zoals bepaald door ECHO, of ongecontroleerde hypertensie ondanks medische behandeling (raadpleeg de WHO ISH-richtlijnen)
    2. Klinisch significante bradycardie in rust, onstabiele angina pectoris ≤ 3 maanden voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel, voorgeschiedenis van acute coronaire syndromen (waaronder myocardinfarct, coronaire bypassoperatie, coronaire angioplastiek of stenting) <6 maanden voorafgaand aan screening
    3. QTcF > 450 msec
    4. patiënten met acute diffuse infiltratieve long- en pericardiale ziekte
11. Significante leverdisfunctie (serumbilirubine ≥ 2 mg/dl of ASAT en/of ALAT ≥ 2,5 keer normaal), tenzij gerelateerd aan myeloom
12. Actieve hepatitis B- en/of actieve hepatitis C-infectie
13. Aantasting van de gastro-intestinale (GI) functie of gastro-intestinale ziekte die de absorptie van oraal LGX818/MEK162 significant kan veranderen (bijv. ulceratieve aandoeningen, ongecontroleerde misselijkheid, braken, diarree, malabsorptiesyndroom, dunnedarmresectie).
14. Het syndroom van Gilbert
15. Patiënten met neuromusculaire aandoeningen die gepaard gaan met verhoogde CK (bijv. inflammatoire myopathieën, spierdystrofie, amyotrofische laterale sclerose, spinale musculaire atrofie)
16. Patiënten die van plan zijn om na de eerste dosis studiebehandeling aan een nieuw inspannend oefenregime te beginnen. Opmerking: Spieractiviteiten, zoals zware inspanning, die kunnen leiden tot significante verhogingen van de plasma-CK-spiegels, moeten worden vermeden tijdens de MEK162-behandeling
17. Patiënten waarvan bekend is dat ze hiv-positief zijn
18. Patiënten met actieve, ongecontroleerde infecties (patiënten die met succes zijn behandeld met antimicrobiële therapie kunnen naar goeddunken van de onderzoeker worden opgenomen).
19. Patiënt wordt aan het begin van de studiebehandeling chronisch behandeld met systemische steroïden of een ander immunosuppressivum. Opmerking: Topische toepassingen (bijv. uitslag), inhalatiesprays (bijv. obstructieve luchtwegaandoeningen), oogdruppels of lokale injecties (bijv. intra-articulaire) en het gebruik van systemische steroïden tot een prednison-equivalent van 10 mg per dag zijn toegestaan.
20. Patiënt heeft Sevilla-sinaasappelen, pompelmoezen, grapefruithybriden, pomelo's en exotische citrusvruchten (evenals hun sappen) geconsumeerd gedurende de laatste 7 dagen voorafgaand aan de start van de behandeling. Gewone sinaasappelsap is toegestaan.

21. Tweede maligniteit in de afgelopen 3 jaar behalve:

    1. Adequaat behandelde basaalcel- of plaveiselcelkanker (adequate wondgenezing is vereist voorafgaand aan deelname aan het onderzoek)
    2. Adequaat behandeld carcinoom in situ van de cervix,
    3. Prostaatkanker waarvoor geen systemische behandeling of antihormonale behandeling nodig is en PSA-waarde onder de bovengrens van het normale bereik.
    4. Ductaal mammacarcinoom in situ met volledige chirurgische resectie (d.w.z. negatieve marges),
    5. solide tumor curatief behandeld en zonder bewijs van recidief gedurende ten minste 3 jaar voorafgaand aan deelname aan het onderzoek
    6. Vergelijkbare aandoening met een verwachting van > 95 % 5-jaars ziektevrije overleving

22. Patiënten met een van de volgende laboratoriumwaarden bij screening/baseline.

    1. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) <1.000/mm3 [1,0 x 109/L] zonder groeifactorondersteuning in de afgelopen 7 dagen
    2. Bloedplaatjes ≤ 50000/mm3 [50 x 109/L] ; patiënten met bloedplaatjes 75.000- 50.000/mm3 komen in aanmerking als trombocytopenie is bevestigd als gerelateerd aan myeloom beenmerginfiltratie en pt. trombocytenconcentraat kan krijgen
    3. Hemoglobine < 8,0 g/dl (tenzij bevestigd gerelateerd aan myeloom beenmerginfiltratie en pt. in staat om bloedtransfusies te ontvangen)
    4. Serumcreatinine >2 x ULN of berekende of direct gemeten CrCl ≤ 45 ml/min; patiënten met een creatinineklaring tussen 30-45 ml/min kunnen worden ingeschreven na goedkeuring door de coördinerend onderzoeker.
23. Klinisch significante auto-immune hemolytische anemie met positieve Coombs-test of immuuntrombocytopenie

24. Patiënt is een vrouw in de vruchtbare leeftijd, TENZIJ ze gedurende de hele proef een dubbele barrièremethode gebruikt voor anticonceptie.

    1. Hormonale anticonceptiemiddelen kunnen worden beïnvloed door cytochroom P450-interacties en worden daarom niet geïndiceerd of effectief geacht.
    2. Adequate barrièremethoden voor anticonceptie zijn: pessarium, condoom (door de partner), spiraaltje (koper), spons of zaaddodend middel.
    3. Betrouwbare anticonceptie moet gedurende de hele studie en gedurende 12 weken na stopzetting van de studiemedicatie worden gehandhaafd.
    4. Vrouwen worden beschouwd als postmenopauzaal en niet in de vruchtbare leeftijd als ze 12 maanden natuurlijke (spontane) amenorroe hebben gehad met een geschikt klinisch profiel (bijv. geschikt voor de leeftijd, voorgeschiedenis van vasomotorische symptomen) of zes maanden spontane amenorroe met serum-FSH-spiegels > 40 mIE/ml of als u ten minste zes weken geleden een chirurgische bilaterale ovariëctomie (met of zonder hysterectomie) heeft ondergaan. Alleen in het geval van ovariëctomie wordt de vrouw alleen beschouwd als niet vruchtbaar als de reproductieve status van de vrouw is bevestigd door een follow-up hormoonspiegelonderzoek.

25. Seksueel actieve mannen, tenzij ze ermee instemmen een condoom te gebruiken tijdens geslachtsgemeenschap tijdens het gebruik van het medicijn. Deze praktijk moet nog 12 weken na het stoppen van de behandeling worden voortgezet. Ook mogen ze geen kind verwekken tijdens de studieperiode of de 12 weken na de studietijd.

    Een condoom is ook vereist voor mannen die een vasectomie hebben ondergaan om te voorkomen dat het medicijn via zaadvloeistof wordt toegediend;

26. Medische, psychiatrische, cognitieve of andere aandoeningen die het vermogen van de patiënt kunnen aantasten om de patiëntinformatie te begrijpen, geïnformeerde toestemming te geven, het onderzoeksprotocol na te leven of het onderzoek te voltooien.
27. Patiënten die niet-topische medicatie gebruiken waarvan bekend is dat het een sterke CYP3A4-remmer is. Patiënten die hun behandeling stopzetten of overschakelen op een ander geneesmiddel, komen echter minstens drie dagen voor de registratie in aanmerking.
28. Deelname aan andere klinische onderzoeken binnen 1 maand voorafgaand aan inschrijving, behalve patiënten voor onderzoeken naar ondersteunende zorg en vaccinatieonderzoeken. Dit omvat niet de langdurige follow-up-periodes zonder actieve medicamenteuze behandeling van eerdere onderzoeken gedurende de laatste 6 maanden.
29. Patiënt heeft gelijktijdig een andere ernstige en/of ongecontroleerde medische aandoening die, naar het oordeel van de onderzoeker, haar deelname aan de klinische studie zou contra-indiceren (bijv. ongecontroleerde diabetes, chronische pancreatitis, actieve chronische hepatitis).

Geen enkele proefpersoon mag meer dan één keer aan deze studie deelnemen.

-