再発/難治性多発性骨髄腫 (BIRMA) における BRAF/MEK 阻害 (GMMG-BIRMA)

包含基準:

1. -患者は、研究固有の手順の前に、署名された研究インフォームドコンセントフォームを提供しており、プロトコル要件を順守することができます

2. 2つ以上の全身治療が失敗した後に再発または難治性の多発性骨髄腫患者。 すべての患者は、少なくとも 1 つの免疫調節薬 (IMiD) とプロテアソーム阻害剤を投与されている必要があります。

   全身療法を必要とする多発性骨髄腫は、患者の病歴において、国際骨髄腫作業部会 (IMWG) によって確立された基準で確認されている必要があります (Rajkumar V et al. Lancet International Myeloma Working Group は、多発性骨髄腫の診断基準を更新しました。 ランセット 2014; 15: 538-548)

3. 大部分の骨髄腫細胞における BRAFV600E 変異または BRAFV600K 変異の書面による確認。対応するコドンの DNA 配列決定により確認された、それぞれの生検で 50% 以上の変異特異的抗体による陽性 IHC 染色によって定義されます。
4. 次のように定義される測定可能な疾患: 血清 (≥ 0.5 g/dL) または尿 (≥ 0.2 g/24 時間) 中の骨髄腫パラプロテインの測定可能なレベル、または関与する軽鎖の FLC > 100mg/l および異常な FLC 比
5. 18歳以上
6. WHOパフォーマンスステータス0〜3（WHO 3は、併存疾患ではなくMMが原因の場合にのみ許可されます）（付録3を参照）
7. -包含から72時間以内の陰性妊娠検査（出産の可能性のある女性）：出産の可能性のあるすべての男性と女性の場合：患者は完全な治療中に適切な避妊を使用する意思があり、使用できる必要があります（除外基準も参照）。
8. すべての患者は、研究中は献血を控えることに同意する必要があります
9. -適切な心機能：心エコー図で決定された左室駆出率（LVEF）≥50％、QTc間隔≤450ミリ秒
10. -経口薬を服用する被験者の能力
11. 臨床試験の特徴と個々の結果を理解する被験者の能力

除外基準:

1. -MEKおよび/またはRAF阻害剤による以前の治療を受けた患者
2. 全身性ALアミロイドーシス（皮膚または骨髄のALアミロイドーシス患者を除く）
3. -多発性骨髄腫に起因する髄膜症または中枢神経系病変のある患者。 ただし、定位放射線療法または手術で治療された患者は、患者が 4 週間以上 CNS 疾患の進行の証拠がない場合に適格です。
4. -網膜静脈閉塞症（RVO）の履歴または現在の証拠、またはRVOの素因（例： コントロールされていない緑内障または高眼圧症、過粘稠度または凝固亢進症候群の病歴）
5. 網膜変性疾患の病歴
6. 末梢血白血球中の形質細胞の 20% および少なくとも 2/nl の存在を必要とする形質細胞白血病。
7. -患者は放射線療法（治療用放射性同位体を含む）を21日以内受けていますが、単一の溶骨性病変に限定されていない場合、またはそのような治療の副作用から回復していません。
8. -患者は治験薬を開始する前の21日以内に大手術を受けたか、手術の主要な副作用から回復していません。 骨格関連のイベントの予防として後弯術が許可されています。
9. -患者は、治療開始前の過去14日間に他の承認された抗腫瘍薬または治験薬を同時に使用しています。 注: 患者は、試験開始前の 4 週間以内に緊急治療として最大 160 mg のデキサメタゾンまたは同等の累積投与量を受けた可能性があります。

10. -障害のある心血管機能または次のいずれかを含む臨床的に重要な心血管疾患：症候性慢性心不全、臨床的に重要な心不整脈および/または伝導異常の病歴または現在の証拠 心房細動および発作性上室性頻脈を除くスクリーニングの6か月前;

    1. -ECHOによって決定されるLVEF <50％、または治療にもかかわらず制御されていない高血圧（WHO ISHガイドラインを参照してください）
    2. -臨床的に重要な安静時徐脈、不安定狭心症治験薬の開始前3か月以内、急性冠症候群の病歴（心筋梗塞、冠動脈バイパス移植、冠動脈形成術、またはステント留置術を含む）スクリーニングの6か月前未満
    3. QTcF > 450 ミリ秒
    4. 急性びまん性浸潤性肺および心膜疾患の患者
11. -重大な肝機能障害（血清ビリルビン≧2 mg / dlまたはASATおよび/またはALATが正常レベルの2.5倍以上）、骨髄腫に関連しない場合
12. 活動性B型肝炎、および/または活動性C型肝炎感染
13. -胃腸（GI）機能の障害または経口LGX818 / MEK162の吸収を著しく変化させる可能性のあるGI疾患（例：潰瘍性疾患、制御不能な吐き気、嘔吐、下痢、吸収不良症候群、小腸切除）。
14. ギルバート症候群
15. CKの上昇に関連する神経筋障害（炎症性ミオパシー、筋ジストロフィー、筋萎縮性側索硬化症、脊髄性筋萎縮症など）を有する患者
16. -研究治療の最初の投与後に新しい激しい運動レジメンに着手することを計画している患者。 注: MEK162 治療中は、激しい運動など、血漿 CK レベルの大幅な上昇をもたらす可能性のある筋肉活動は避ける必要があります。
17. HIV陽性であることがわかっている患者
18. -活動的で制御されていない感染症の患者（抗菌療法による治療が成功した患者は、研究者の裁量で登録される場合があります）。
19. -患者は、全身ステロイドまたは別の免疫抑制剤による慢性治療を受けています 研究治療の開始時。 注: 局所適用 (例: 発疹)、吸入スプレー (例: 閉塞性気道疾患)、点眼薬または局所注射 (例: 関節内)、およびプレドニゾン相当量の 1 日 10 mg までの全身性ステロイドの使用は許可されています。
20. 患者は、治療開始前の過去 7 日間に、セビリア オレンジ、グレープフルーツ、グレープフルーツ ハイブリッド、ザボン、エキゾチックな柑橘類 (およびそれらのジュース) を摂取しました。 通常のオレンジ ジュースは許可されます。

21. -過去3年以内の2番目の悪性腫瘍：

    1. -適切に治療された基底細胞または扁平上皮細胞の皮膚がん（研究に参加する前に、適切な創傷治癒が必要です）
    2. 適切に治療された子宮頸部の上皮内癌、
    3. -全身治療を必要としない、または抗ホルモン治療を受けている前立腺がんおよびPSAレベルが正常範囲の上限レベルを下回っています。
    4. 完全な外科的切除を伴う非浸潤性乳管癌（すなわち、切除断端陰性）、
    5. -根治的に治療された固形腫瘍、および研究登録前の少なくとも3年間の再発の証拠がない
    6. > 95 % の 5 年無病生存率が期待される同様の状態

22. -スクリーニング/ベースラインで次の検査値のいずれかを持つ患者。

    1. -絶対好中球数（ANC）<1,000 / mm3 [1.0 x 109 / L] 過去7日間の成長因子サポートなし
    2. 血小板 ≤ 50000/mm3 [50 x 109/L] ;血小板減少症が骨髄腫の骨髄浸潤および pt.血小板濃縮物を受け取ることができます
    3. ヘモグロビン < 8.0 g/dl (骨髄腫の骨髄浸潤および pt. 輸血を受けることができます）
    4. -血清クレアチニン> 2 x ULNまたは計算または直接測定されたCrCl ≤ 45 ml /分;クレアチニン クリアランスが 30 ～ 45 ml/分の患者は、調整する治験責任医師の承認を得て登録できます。
23. -クームス試験陽性または免疫性血小板減少症を伴う臨床的に重要な自己免疫性溶血性貧血

24. 患者は出産の可能性のある女性ですが、治験全体を通して避妊にダブルバリア法を使用している場合を除きます。

    1. ホルモン避妊薬はシトクロム P450 相互作用の影響を受ける可能性があるため、適応も効果もないと考えられています。
    2. 避妊のための適切なバリア方法には、横隔膜、コンドーム（パートナーによる）、子宮内避妊器具（銅製）、スポンジまたは殺精子剤が含まれます。
    3. 信頼できる避妊は、試験中および治験薬中止後12週間維持する必要があります。
    4. 女性は閉経後と見なされ、適切な臨床プロファイル（例えば、適切な年齢、血管運動症状の病歴）を伴う12か月の自然（自然発生）無月経、または血清FSHレベルを伴う6か月の自然発生無月経がある場合、妊娠の可能性はありません。 > 40 mIU/mL または少なくとも 6 週間前に外科的両側卵巣摘出術 (子宮摘出術の有無にかかわらず) を受けたことがある。 卵巣摘出術のみの場合、フォローアップのホルモンレベル評価によって女性の生殖状態が確認された場合にのみ、女性は妊娠の可能性がないと見なされます。

25. 薬を服用している間、性交中にコンドームを使用することに同意しない限り、性的に活発な男性。 この練習は、治療を中止してからさらに 12 週間継続する必要があります。 また、研究期間中または研究後の 12 週間に子供をもうけるべきではありません。

    精液を介した薬物の送達を防ぐために、精管切除された男性もコンドームを使用する必要があります。

26. -患者の情報を理解し、インフォームドコンセントを与え、研究プロトコルを遵守するか、研究を完了する能力を損なう可能性のある医学的、精神医学的、認知的またはその他の状態。
27. -CYP3A4の強力な阻害剤であることが知られている非局所薬を服用している患者。 ただし、登録の少なくとも3日前に治療を中止するか、別の薬に切り替える患者は適格です.
28. -登録前1か月以内の他の臨床試験への参加 支持療法研究およびワクチン接種研究のための患者。 これには、過去6か月間の以前の研究の積極的な薬物治療のない長期追跡期間は含まれません.
29. -患者は、研究者の判断で臨床研究への参加を禁忌とする他の重度および/または制御不能な病状を併発しています（例： コントロール不良の糖尿病、慢性膵炎、活動性慢性肝炎など）。

被験者がこの試験に複数回登録されることは許可されません。

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