Inhibition de BRAF/MEK dans le myélome multiple récidivant/réfractaire (BIRMA) (GMMG-BIRMA)

Critère d'intégration:

1. Le patient a fourni un formulaire de consentement éclairé signé avant toute procédure spécifique à l'étude et est en mesure de se conformer aux exigences du protocole

2. Patients atteints de myélome multiple, en rechute ou réfractaires après l'échec de deux ou plusieurs lignes de traitements systémiques. Tous les patients doivent avoir reçu au moins un médicament immunomodulateur (IMiD) et un inhibiteur du protéasome.

   Le myélome multiple nécessitant un traitement systémique doit avoir été confirmé dans les antécédents médicaux des patients selon les critères établis par l'International Myeloma Working Group (IMWG) (Rajkumar V et al. Lancet International Myeloma Working Group a mis à jour les critères de diagnostic du myélome multiple. Lancette 2014 ; 15 : 538-548)

3. Confirmation écrite de la mutation BRAFV600E ou de la mutation BRAFV600K dans la majorité des cellules de myélome, définie par une coloration IHC positive avec des mutations d'anticorps spécifiques de ≥ 50 % dans la biopsie respective, confirmée par le séquençage de l'ADN du codon correspondant
4. Maladie mesurable, définie comme suit : taux mesurables de paraprotéine du myélome dans le sérum (≥ 0,5 g/dL) ou l'urine (≥ 0,2 g/24 heures) ou FLC de la chaîne légère impliquée > 100 mg/l et rapport FLC anormal
5. Âge ≥18
6. Statut de performance OMS 0-3 (WHO 3 est autorisé uniquement lorsqu'il est causé par le MM et non par des conditions comorbides) (voir annexe 3)
7. Test de grossesse négatif dans les 72 heures suivant l'inclusion (femmes en âge de procréer) : Pour tous les hommes et femmes en âge de procréer : les patients doivent être disposés et capables d'utiliser une contraception adéquate pendant toute la durée du traitement (voir également les critères d'exclusion).
8. Tous les patients doivent accepter de s'abstenir de donner du sang pendant l'étude
9. Fonction cardiaque adéquate : fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 50 % déterminée par un échocardiogramme, intervalle QTc ≤ 450 ms
10. Capacité du sujet à prendre des médicaments par voie orale
11. Capacité du sujet à comprendre le caractère et les conséquences individuelles de l'essai clinique

Critère d'exclusion:

1. Patient ayant déjà reçu un traitement par MEK et/ou inhibiteurs de la RAF
2. Amylose AL systémique (sauf pour les patients atteints d'amylose AL de la peau ou de la moelle osseuse)
3. Patients atteints de méningéose ou de lésions du système nerveux central causées par un myélome multiple. Cependant, les patients traités par radiothérapie stéréotaxique ou chirurgie sont éligibles si le patient est resté sans signe de progression de la maladie du SNC ≥ 4 semaines.
4. Antécédents ou preuves actuelles d'occlusion veineuse rétinienne (OVR) ou de facteurs prédisposant à l'OVR (par ex. glaucome non contrôlé ou hypertension oculaire, antécédents de syndromes d'hyperviscosité ou d'hypercoagulabilité)
5. Antécédents de maladie dégénérative rétinienne
6. Leucémie à plasmocytes qui nécessite la présence de 20% de plasmocytes dans les leucocytes du sang périphérique et au moins 2/nl.
7. Le patient a reçu une radiothérapie (y compris des radio-isotopes thérapeutiques) pendant ≤ 21 jours, si elle n'est pas limitée à une seule lésion ostéolytique, ou n'a pas récupéré des effets secondaires d'une telle thérapie.
8. Le patient a subi une intervention chirurgicale majeure dans les 21 jours précédant le début du médicament à l'étude ou n'a pas récupéré des effets secondaires majeurs de l'intervention chirurgicale. La cyphoplastie en tant que prévention des événements liés au squelette est autorisée.
9. Le patient utilise simultanément d'autres antinéoplasiques approuvés ou tout agent expérimental au cours des 14 derniers jours précédant le début du traitement. Remarque : les patients peuvent avoir reçu une dose cumulée allant jusqu'à 160 mg de dexaméthasone ou équivalent en tant que traitement d'urgence dans les 4 semaines précédant l'entrée dans l'étude.

10. Fonction cardiovasculaire altérée ou maladie cardiovasculaire cliniquement significative, y compris l'un des éléments suivants : insuffisance cardiaque chronique symptomatique, antécédents ou preuves actuelles d'arythmie cardiaque cliniquement significative et/ou d'anomalie de la conduction <6 mois avant le dépistage, à l'exception de la fibrillation auriculaire et de la tachycardie supraventriculaire paroxystique ;

    1. FEVG < 50 % tel que déterminé par ECHO, ou hypertension non contrôlée malgré un traitement médical (veuillez vous référer aux directives de l'OMS ISH)
    2. Bradycardie au repos cliniquement significative, angine de poitrine instable ≤ 3 mois avant le début du médicament à l'étude, antécédents de syndromes coronariens aigus (y compris infarctus du myocarde, pontage aortocoronarien, angioplastie coronarienne ou pose de stent) < 6 mois avant le dépistage
    3. QTcF > 450 ms
    4. patients atteints de maladie pulmonaire et péricardique infiltrante diffuse aiguë
11. Dysfonctionnement hépatique important (bilirubine sérique ≥ 2 mg/dl ou ASAT et/ou ALAT ≥ 2,5 fois la normale), sauf si lié à un myélome
12. Hépatite B active et/ou hépatite C active
13. Altération de la fonction gastro-intestinale (GI) ou maladie gastro-intestinale pouvant altérer de manière significative l'absorption du LGX818/MEK162 par voie orale (par exemple, maladies ulcéreuses, nausées incontrôlées, vomissements, diarrhée, syndrome de malabsorption, résection de l'intestin grêle).
14. Syndrome de Gilbert
15. Patients atteints de troubles neuromusculaires associés à une CK élevée (par exemple, myopathies inflammatoires, dystrophie musculaire, sclérose latérale amyotrophique, amyotrophie spinale)
16. Patients qui envisagent de se lancer dans un nouveau régime d'exercice intense après la première dose du traitement à l'étude. Remarque : Les activités musculaires, telles que les exercices intenses, qui peuvent entraîner une augmentation significative des taux plasmatiques de CK, doivent être évitées pendant le traitement par MEK162.
17. Patients connus pour être séropositifs
18. Patients atteints d'infections actives non contrôlées (les patients traités avec succès par un traitement antimicrobien peuvent être recrutés à la discrétion de l'investigateur).
19. Le patient reçoit un traitement chronique avec des stéroïdes systémiques ou un autre agent immunosuppresseur au début du traitement à l'étude. Remarque : Les applications topiques (par exemple, éruption cutanée), les pulvérisations inhalées (par exemple, les maladies obstructives des voies respiratoires), les gouttes ophtalmiques ou les injections locales (par exemple, intra-articulaires) et l'utilisation de stéroïdes systémiques jusqu'à un équivalent de prednisone de 10 mg par jour sont autorisées.
20. Le patient a consommé des oranges de Séville, des pamplemousses, des hybrides de pamplemousses, des pomelos et des agrumes exotiques (ainsi que leurs jus) au cours des 7 derniers jours précédant le début du traitement. Le jus d'orange ordinaire est autorisé.

21. Deuxième tumeur maligne au cours des 3 dernières années sauf :

    1. Cancer de la peau basocellulaire ou épidermoïde traité de manière adéquate (une cicatrisation adéquate est requise avant l'entrée dans l'étude)
    2. Carcinome in situ du col de l'utérus correctement traité,
    3. Cancer de la prostate ne nécessitant pas de traitement systémique ou sous traitement anti-hormonal et taux de PSA inférieur au niveau supérieur de la plage normale.
    4. Carcinome mammaire canalaire in situ avec résection chirurgicale complète (c'est-à-dire marges négatives),
    5. tumeur solide traitée de manière curative et sans signe de récidive pendant au moins 3 ans avant l'entrée à l'étude
    6. État similaire avec une espérance de survie sans maladie > 95 % à 5 ans

22. Patients présentant l'une des valeurs de laboratoire suivantes lors du dépistage / de référence.

    1. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) < 1 000/mm3 [1,0 x 109/L] sans prise en charge du facteur de croissance au cours des 7 derniers jours
    2. Plaquettes ≤ 50000/mm3 [50 x 109/L] ; les patients avec des plaquettes de 75 000 à 50 000/mm3 sont éligibles si la thrombocytopénie est confirmée comme étant liée à l'infiltration de la moelle osseuse du myélome et pt. est capable de recevoir des concentrés de thrombocytes
    3. Hémoglobine < 8,0 g/dl (sauf si confirmé lié à l'infiltration de la moelle osseuse du myélome et pt. capable de recevoir des transfusions sanguines)
    4. Créatinine sérique > 2 x LSN ou ClCr calculée ou directement mesurée ≤ 45 ml/min ; les patients dont la clairance de la créatinine est comprise entre 30 et 45 ml/min peuvent être recrutés avec l'approbation de l'investigateur coordinateur.
23. Anémie hémolytique auto-immune cliniquement significative avec test de Coombs positif ou thrombocytopénie immunitaire

24. La patiente est une femme en âge de procréer, SAUF si elle utilise une méthode de contraception à double barrière tout au long de l'essai.

    1. Les contraceptifs hormonaux peuvent être affectés par les interactions avec le cytochrome P450 et ne sont donc considérés ni indiqués ni efficaces.
    2. Les méthodes barrières adéquates de contraception comprennent : le diaphragme, le préservatif (par le partenaire), le dispositif intra-utérin (cuivre), l'éponge ou le spermicide.
    3. Une contraception fiable doit être maintenue tout au long de l'étude et pendant 12 semaines après l'arrêt du médicament à l'étude.
    4. Les femmes sont considérées comme post-ménopausées et non en âge de procréer si elles ont eu 12 mois d'aménorrhée naturelle (spontanée) avec un profil clinique approprié (par exemple, adapté à l'âge, antécédents de symptômes vasomoteurs) ou six mois d'aménorrhée spontanée avec des taux sériques de FSH > 40 mUI/mL ou avez subi une ovariectomie bilatérale chirurgicale (avec ou sans hystérectomie) il y a au moins six semaines. Dans le cas d'une ovariectomie seule, ce n'est que lorsque l'état reproducteur de la femme a été confirmé par une évaluation du niveau hormonal de suivi qu'elle est considérée comme n'étant pas en âge de procréer

25. Les hommes sexuellement actifs à moins qu'ils n'acceptent d'utiliser un préservatif pendant les rapports sexuels tout en prenant le médicament. Cette pratique doit être poursuivie pendant encore 12 semaines après l'arrêt du traitement. De plus, ils ne doivent pas engendrer d'enfant pendant la période d'étude ou les 12 semaines suivant la période d'étude.

    Un préservatif doit également être utilisé par les hommes vasectomisés afin d'empêcher l'administration du médicament via le liquide séminal;

26. Conditions médicales, psychiatriques, cognitives ou autres qui peuvent compromettre la capacité du patient à comprendre les informations du patient, à donner son consentement éclairé, à se conformer au protocole de l'étude ou à terminer l'étude.
27. Patients prenant des médicaments non topiques connus pour être un puissant inhibiteur du CYP3A4. Cependant, les patients qui interrompent leur traitement ou passent à un autre médicament au moins trois jours avant l'enregistrement sont éligibles.
28. Participation à d'autres essais cliniques dans le mois précédant l'inscription, à l'exception des patients pour les études de soins de support et les études de vaccination. Cela n'inclut pas les périodes de suivi à long terme sans traitement médicamenteux actif des études précédentes au cours des 6 derniers mois.
29. La patiente a une autre affection médicale concomitante grave et/ou non contrôlée qui, de l'avis de l'investigateur, contre-indiquerait sa participation à l'étude clinique (par ex. diabète non contrôlé, pancréatite chronique, hépatite chronique active).

Aucun sujet ne sera autorisé à participer plus d'une fois à cet essai.

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