재발성/불응성 다발성 골수종(BIRMA)에서의 BRAF/MEK 억제 (GMMG-BIRMA)

포함 기준:

1. 환자는 연구 특정 절차 이전에 서명된 연구 사전 동의서를 제공했으며 프로토콜 요구 사항을 준수할 수 있습니다.

2. 다발성 골수종 환자, 2회 이상의 전신 치료 실패 후 재발 또는 불응성. 모든 환자는 적어도 하나의 면역조절제(IMiD)와 프로테아좀 억제제를 투여받아야 합니다.

   IMWG(International Myeloma Working Group)에서 정한 기준에 따라 환자의 병력에서 전신 요법이 필요한 다발성 골수종이 확인되어야 합니다(Rajkumar V et al. Lancet International Myeloma Working Group은 다발성 골수종 진단 기준을 업데이트했습니다. 랜싯 2014; 15:538-548)

3. 대부분의 골수종 세포에서 BRAFV600E 돌연변이 또는 BRAFV600K 돌연변이의 서면 확인, 해당 코돈의 DNA 시퀀싱에 의해 확인된 각 생검에서 돌연변이 특이 항체가 50% 이상인 양성 IHC 염색으로 정의됨
4. 다음과 같이 정의된 측정 가능한 질병: 혈청(≥ 0.5g/dL) 또는 소변(≥ 0.2g/24시간)에서 측정 가능한 수준의 골수종 파라단백질 또는 관련 경쇄의 FLC > 100mg/l 및 비정상적인 FLC 비율
5. 연령 ≥18
6. WHO 수행 상태 0-3(WHO 3은 동반 질환이 아닌 MM에 의해 발생한 경우에만 허용됨)(부록 3 참조)
7. 포함 72시간 이내의 음성 임신 테스트(가임 여성): 모든 가임 남성 및 여성: 환자는 완전한 치료 기간 동안 적절한 피임법을 사용할 의향과 능력이 있어야 합니다(제외 기준 참조).
8. 모든 환자는 연구 중에 헌혈을 삼가하는 데 동의해야 합니다.
9. 적절한 심장 기능: 좌심실 박출률(LVEF) ≥ 50%, QTc 간격 ≤ 450ms
10. 피험자가 경구 약물을 복용할 수 있는 능력
11. 피험자가 임상 시험의 특성 및 개별 결과를 이해하는 능력

제외 기준:

1. MEK 및/또는 RAF 억제제로 이전 치료를 받은 환자
2. 전신성 AL 아밀로이드증(피부 또는 골수의 AL 아밀로이드증 환자 제외)
3. 다발성 골수종으로 인한 수막증 또는 중추신경계 병변이 있는 환자. 그러나 정위 방사선 요법 또는 수술로 치료받은 환자는 환자가 ≥ 4주 동안 CNS 질환 진행의 증거 없이 남아 있는 경우 자격이 있습니다.
4. 망막정맥폐쇄(RVO) 또는 RVO 소인 요인(예: 조절되지 않는 녹내장 또는 고안압증, 과다점도 또는 응고과다 증후군의 병력)
5. 망막 퇴행성 질환의 병력
6. 말초 혈액 백혈구에서 형질 세포의 20% 및 적어도 2/nl의 존재를 요구하는 형질 세포 백혈병.
7. 환자가 단일 골용해 병변에 국한되지 않는 경우 ≤ 21일 동안 방사선 요법(치료용 방사성 동위원소 포함)을 받았거나 그러한 요법의 부작용에서 회복되지 않았습니다.
8. 환자는 연구 약물을 시작하기 전 21일 이내에 대수술을 받았거나 수술의 주요 부작용에서 회복되지 않았습니다. 골격 관련 사건의 예방으로 척추 성형술이 허용됩니다.
9. 환자는 치료 시작 전 마지막 14일 동안 다른 승인된 항종양제 또는 임의의 시험용 제제를 동시에 사용하고 있습니다. 참고: 환자는 연구 시작 전 4주 이내에 응급 요법으로 최대 160mg의 덱사메타손 또는 이에 상응하는 누적 용량을 투여받았을 수 있습니다.

10. 다음 중 임의의 것을 포함하는 손상된 심혈관 기능 또는 임상적으로 유의미한 심혈관 질환: 증상이 있는 만성 심부전, 임상적으로 유의미한 심장 부정맥 및/또는 심방 세동 및 발작성 상심실성 빈맥을 제외한 스크리닝 전 6개월 미만의 전도 이상에 대한 병력 또는 현재 증거;

    1. ECHO에 의해 결정된 LVEF < 50% 또는 치료에도 불구하고 조절되지 않는 고혈압(WHO ISH 지침 참조)
    2. 임상적으로 유의미한 안정기 서맥, 연구 약물 시작 전 ≤ 3개월 불안정 협심증, 스크리닝 전 < 6개월 전 급성 관상 동맥 증후군(심근 경색, 관상 동맥 바이패스 이식, 관상 동맥 성형술 또는 스텐트 삽입 포함)의 병력
    3. QTcF > 450밀리초
    4. 급성 미만성 침윤성 폐 및 심낭 질환 환자
11. 골수종과 관련이 없는 한, 유의미한 간 기능 장애(혈청 빌리루빈 ≥ 2mg/dl 또는 ASAT 및/또는 ALAT ≥ 2.5배 정상 수준)
12. 활동성 B형 간염 및/또는 활동성 C형 간염 감염
13. 경구용 LGX818/MEK162의 흡수를 현저하게 변화시킬 수 있는 위장관(GI) 기능 장애 또는 위장관 질환(예: 궤양성 질환, 조절되지 않는 메스꺼움, 구토, 설사, 흡수장애 증후군, 소장 절제술).
14. 길버트 증후군
15. CK 상승과 관련된 신경근 장애(예: 염증성 근병증, 근이영양증, 근위축성 측삭 경화증, 척수성 근위축증)가 있는 환자
16. 연구 치료제의 첫 투여 후 새로운 격렬한 운동 요법을 시작할 계획인 환자. 참고: MEK162 치료를 받는 동안 혈장 CK 수치를 상당히 증가시킬 수 있는 격렬한 운동과 같은 근육 활동은 피해야 합니다.
17. HIV 양성인 것으로 알려진 환자
18. 통제되지 않은 활동성 감염 환자(항균 요법으로 성공적으로 치료된 환자는 연구자의 재량에 따라 등록될 수 있음).
19. 환자는 연구 치료 시작 시점에 전신 스테로이드 또는 다른 면역억제제로 만성 치료를 받고 있습니다. 참고: 국소 적용(예: 발진), 흡입 스프레이(예: 폐쇄성 기도 질환), 점안액 또는 국소 주사(예: 관절 내) 및 매일 최대 10mg의 프레드니손 등가 전신 스테로이드 사용이 허용됩니다.
20. 환자는 치료 시작 전 마지막 7일 동안 세비야 오렌지, 자몽, 잡종 자몽, 포멜로 및 이국적인 감귤류 과일(및 그 주스)을 섭취했습니다. 일반 오렌지 주스는 허용됩니다.

21. 다음을 제외한 지난 3년 이내의 두 번째 악성 종양:

    1. 적절하게 치료된 기저 세포 또는 편평 세포 피부암(연구에 참여하기 전에 적절한 상처 치유가 필요함)
    2. 적절하게 치료된 자궁경부 상피내암,
    3. 전신 치료가 필요하지 않거나 항호르몬 치료를 받고 있고 PSA 수치가 정상 범위의 상한치 이하인 전립선암.
    4. 완전한 수술적 절제(즉, 음성 절제면)가 있는 유관 유방 암종,
    5. 연구 시작 전 최소 3년 동안 재발의 증거 없이 근치적으로 치료된 고형 종양
    6. > 95% 5년 무병 생존을 기대하는 유사한 조건

22. 스크리닝/기준선에서 다음 실험실 값 중 하나에 해당하는 환자.

    1. 지난 7일 동안 성장 인자 지원 없이 절대 호중구 수(ANC) <1,000/mm3[1.0 x 109/L]
    2. 혈소판 ≤ 50000/mm3 [50 x 109/L] ; 혈소판 수치가 75000~50000/mm3인 환자는 혈소판 감소증이 골수종 골수 침윤 및 pt와 관련된 것으로 확인된 경우 적격입니다. 혈소판 농축액을 받을 수 있습니다.
    3. 헤모글로빈 < 8.0 g/dl(골수종 골수 침윤 및 pt. 수혈 가능)
    4. 혈청 크레아티닌 >2 x ULN 또는 계산 또는 직접 측정된 CrCl ≤ 45 ml/min; 크레아티닌 청소율이 30-45 ml/min인 환자는 조정 조사자의 승인을 받아 등록할 수 있습니다.
23. Coombs 검사 양성 또는 면역성 혈소판 감소증이 있는 임상적으로 유의한 자가면역 용혈성 빈혈

24. 환자는 임상시험 기간 동안 피임을 위해 이중 장벽 방법을 사용하지 않는 한 가임 여성입니다.

    1. 호르몬 피임약은 시토크롬 P450 상호작용에 의해 영향을 받을 수 있으므로 적응증도 효과도 없는 것으로 간주됩니다.
    2. 적절한 장벽 피임 방법에는 격막, 콘돔(파트너 사용), 자궁 내 장치(구리), 스폰지 또는 살정제가 포함됩니다.
    3. 신뢰할 수 있는 피임법은 연구 기간 내내 그리고 연구 약물 중단 후 12주 동안 유지되어야 합니다.
    4. 적절한 임상 프로필(예: 적절한 연령, 혈관 운동 증상의 병력)이 있는 12개월의 자연적(자발적) 무월경 또는 혈청 FSH 수치가 있는 6개월의 자연적 무월경이 있는 여성은 폐경 후로 간주되며 가임 가능성이 없습니다. > 40 mIU/mL이거나 최소 6주 전에 외과적 양측 난소 절제술(자궁 절제술 유무에 관계없이)을 받았습니다. 난소절제 단독의 경우 여성의 가임 상태가 호르몬 수치 추적 평가를 통해 확인된 경우에만 가임기가 아닌 것으로 간주됩니다.

25. 약물을 복용하는 동안 성교 중에 콘돔을 사용하는 데 동의하지 않는 한 성적으로 활동적인 남성. 이 방법은 치료 중단 후 12주 동안 계속해야 합니다. 또한 그들은 연구 기간 동안이나 연구 후 12주 동안 아이를 낳아서는 안 됩니다.

    정액을 통해 약물이 전달되는 것을 방지하기 위해 정관 절제술을 받은 남성은 콘돔을 사용해야 합니다.

26. 환자 정보를 이해하고, 정보에 입각한 동의를 제공하고, 연구 프로토콜을 준수하거나 연구를 완료하는 환자의 능력을 손상시킬 수 있는 의학적, 정신과적, 인지적 또는 기타 상태.
27. CYP3A4의 강력한 억제제로 알려진 비 국소 약물을 복용하는 환자. 그러나 등록 최소 3일 전에 치료를 중단하거나 다른 약물로 전환하는 환자는 자격이 있습니다.
28. 지원 치료 연구 및 예방 접종 연구를 위한 환자를 제외하고 등록 전 1개월 이내에 다른 임상 시험에 참여. 여기에는 지난 6개월 동안 이전 연구의 활성 약물 치료가 없는 장기 추적 기간은 포함되지 않습니다.
29. 환자는 연구자의 판단에 따라 임상 연구 참여를 금하는 다른 동시 중증 및/또는 조절되지 않는 의학적 상태를 가집니다(예: 조절되지 않는 당뇨병, 만성 췌장염, 활동성 만성 간염).

어떤 피험자도 이 시험에 두 번 이상 등록할 수 없습니다.

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